REPERT MED CIR. 2022;31(3):206-214
206
de Medicina y Cirugía
Diana Carolina Concha MD
a
Andrés Felipe Coy MD
a
Carlos Reverend MD
b
William Rojas MD
c
a
Endocrinología, Fundación Universitaria Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
b
Facultad de Medicina, Fundación Universitaria Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
c
Servicio de Endocrinología, Hospital de San José, Fundación Universitaria Ciencias de La Salud, Bogotá DC, Colombia.
Introducción: los lípidos hacen parte fundamental de la biología humana y son precursores de la síntesis de hormonas
esteroideas y derivados eicosanoides. Los requerimientos de lípidos son satisfechos a través de la vía endógena que consiste en
la formación de lípidos a nivel celular y la exógena la cual se da con la ingesta y absorción de grasas provenientes de la dieta.
El conocimiento de estas vías es importante ya que es el punto de partida para un abordaje terapéutico adecuado y oportuno,
pero a pesar de la facilidad de las metodologías de laboratorio para su cuanticación y diagnóstico, la hipercolesterolemia
familiar sigue siendo subdiagnosticada. Discusión: para los clínicos es importante pues es una de las causas de eventos
cardiovasculares prematuros. La presentación heterocigota tiene una prevalencia aproximada de 1/500 personas. En su
mayoría son secundarias a la incapacidad en la actividad de los receptores LDL para el procesamiento del colesterol. Este
compromiso de receptores está dado por múltiples mutaciones. Conclusión: las manifestaciones clínicas están relacionadas
R E S U M E N
Generalidades del metabolismo Generalidades del metabolismo
de los lípidos y del manejo de la de los lípidos y del manejo de la
hipercolesterolemia hipercolesterolemia
Overview of lipid metabolism and of the management Overview of lipid metabolism and of the management
of hypercholesterolemiaof hypercholesterolemia
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: abril 5 de 2020
Fecha aceptado: julio 26 de 2021
Autor para correspondencia.
Dra. Diana Concha
conchadiana@gmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1015
de Medicina y Cirugía
Vol.
31
N°3 . 2022
207
REPERT MED CIR. 2022;31(3):206-214
de Medicina y Cirugía
ABSTRACT
Introduction: lipids are an important part of human biology and are precursors for the synthesis of steroid hormones and
eicosanoid derivatives. Lipid requirements are satised through an endogenous pathway which consists of intracellular
synthesis of lipids, and the intake and absorption of fats from food which constitutes the exogenous pathway. Being aware
of these pathways is important for it is the starting point for achieving an adequate and timely therapeutic approach, but
despite the availability of laboratory methodologies for their quantication and diagnosis, familial hypercholesterolemia
(FH) remains underdiagnosed. Discussion: clinicians need to be aware of this important disorder for it is a major cause of
premature cardiovascular events. Heterozygous FH has a prevalence of approximately 1/500 persons. Most FHs are secondary
to impaired LDL receptor function, resulting from the presence of multiple mutations. which aects cholesterol processing.
Conclusion: clinical manifestations are associated with increased LDL levels (greater than 190 mg/dL) and total cholesterol
levels greater than 300 mg/dL present from birth. Statins are the rst line drugs, but may not be sucient. requiring add on
therapies such as ezetimibe, bile acid sequestrants and PCSK9 inhibitors.
Key words: lipid metabolism, lipoproteins, LDL, VLDL, chylomicrons, triglycerides, family hypercholesterolemia, treatment for family
hypercholesterolemia.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Fisiología de lipoproteínas
Los lípidos hacen parte fundamental de la biología del
cuerpo humano. El plasma humano comprende ácidos
nucleicos, aminoácidos (principalmente en forma de
proteínas), carbohidratos (en forma de monosacáridos
y disacáridos) y lípidos mayoritariamente.
1
Estos son
componentes de la membrana celular, energía almacenada
como triacilglicéridos o triglicéridos en tejido adiposo,
células musculares, hepáticas y además participan como
precursores para la síntesis de hormonas esteroideas y
derivados eicosanoides. Los requerimientos de lípidos
corporales pueden ser satisfechos por dos vías, endógena y
exógena. La vía endógena consiste en la formación o síntesis
de lípidos a nivel celular (gura 1) y la vía exógena se da
con la ingesta y absorción de grasas provenientes de la dieta
(gura 2).
2
Las grasas (triglicéridos, colesterol y vitaminas
liposolubles) provenientes de la dieta son empaquetadas
en forma de quilomicrones en el intestino; en el hígado,
los remanentes de todas las lipoproteínas son reciclados,
reempaquetados y adicionados con la síntesis endógena de
grasas. En ambos casos se ofertan a los tejidos periféricos
a través de la sangre y se direccionan a los sitios de
INTRODUCCIÓN
con niveles de LDL elevados (mayores de 190 mg/dL) y colesterol total mayor de 300 mg/dL presentes desde el nacimiento.
Las estatinas son la primera línea de tratamiento, pero pueden resultar insucientes requiriendo tratamientos adicionales con
ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares e inhibidores de la PCSK9.
Palabras clave: metabolismo lipídico, lipoproteínas, LDL, VLDL, quilomicrones, triglicéridos, hipercolesterolemia familiar, tratamiento de
la hipercolesterolemia familiar.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
almacenamiento, uso anatómico siológico y de oxidación
según sea el caso.
2
Cerca de 40% de las calorías consumidas
en una dieta occidental provienen de las grasas. De estas
grasas, hasta 90% son triacilgliceroles que deben ser
emulsicados y solubilizados a nivel duodenal para su
absorción.
La emulsicación consiste en la interacción de los
componentes de la bilis proveniente de la vesícula biliar y
los elementos grasos del quimo liberado por el vaciamiento
gástrico, interacción que genera un aumento de la supercie
de exposición. Las sales biliares más conocidas son el ácido
fólico y el quenodesoxicólico producidos a nivel hepático
bajo una regulación de la enzima 7 alfa hidroxilasa. Estas sales
aumentan la solubilidad de las grasas formando estructuras
conocidas como micelas, para favorecer la digestión a nivel
del lumen intestinal en la vecindad de los enterocitos. El
fraccionamiento o digestión de las grasas se lleva a cabo
por lipasas, en especial la pancreática, para generar ácidos
grasos y glicerol. Esta lipasa actúa removiendo un ácido
graso de la posición 1 inicialmente y después de la posición
3 con el resultante 2,3-diacilglicerol y por último, 2-mono-
acilglicerol y dos ácidos grasos.
2,3
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Figura 1. Vía endógena. Fuente: los autores.
Figura 2. Vía exógena. Fuente: los autores.
Vía endógena
Vía exógena
209
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La absorción de los ácidos grasos, el colesterol y el glicerol
ocurre mediante difusión facilitada. Se ha descrito la
proteína Niemann Pick C1-like 1 (NPC1L1) como capaz de
transportar colesterol en el enterocito y allí la enzima acil-Coa
(colesterol aciltransferasa ACAT) permite la estericación del
colesterol lo cual es de gran importancia para la formación
de quilomicrones El colesterol no estericado es expulsado a
la luz intestinal a través de la ATP binding casette (ABC) G5/
G8. De acuerdo con la longitud de la cadena de carbonos se
decide el siguiente paso de estos lípidos. Los ácidos grasos
menores de 12 carbonos y el glicerol libre se absorben y
se transportan al hígado para ser metabolizados. Aquellos
ácidos grasos con cadenas más largas de 12 carbonos son
tomados por el enterocito para ser empaquetados en la
primera lipoproteína conocida como quilomicrón.
2.3
La membrana celular está compuesta por fosfolípidos, que
según el tipo que se consuma en la dieta se han descrito
membranas celulares con mayor o menor uidez. Ante los
ácidos grasos poliinsaturados la membrana celular adquiere
mayor uidez y en el caso opuesto se encuentran el colesterol
libre o ácidos grasos saturados, los cuales tienen un efecto
de disminución de la uidez de las membranas.
2
Además
la dieta tiene relación con el tamaño de los quilomicrones,
en el caso de una alta en grasas los quilomicrones serán
de gran tamaño para trasportar una mayor cantidad de
triglicéridos, los quilomicrones desaparecen del plasma
después de un periodo de ayuno de 12 a 14 horas, por lo
que los triglicéridos de los quilomicrones circulan en el
plasma menos de 10 minutos y el tiempo de sus remanentes
es todavía menor.
4
Las lipoproteínas son complejos esféricos que contienen
un centro hidrofóbico compuesto por triglicéridos y
ésteres de colesterol, el cual está cubierto por una capa
hidrofílica constituida por fosfolípidos, colesterol libre
y unas proteínas conocidas como apoproteínas (Apo). Su
función es el trasporte de lípidos exógenos o endógenos a
sitios de síntesis o utilización, debido a su insolubilidad
en el plasma sanguíneo. Se clasican por la densidad de
la molécula en quilomicrones, VLDL (very low density
lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein) y HDL
(high density lipoprotein). Son los quilomicrones y VLDL
las moléculas que contienen una mayor proporción de
triglicéridos. De esta manera las LDL y HDL contienen
una mayor proporción de colesterol.
1,3,4
A su vez las menos
densas tienen un radio mayor y las más densas uno menor.
La densidad, aunque es relevante en el laboratorio clínico
no lo es dentro del organismo, pues en esta última situación
la constitución de las lipoproteínas y el tipo de apoproteínas
es lo importante, así como su capacidad de atravesar o no la
barrera endotelial.
2,4,5
El enterocito tiene la capacidad de sintetizar la Apo B48 que
es similar a la Apo B100 que se produce en el hígado, aunque
de menor tamaño debido a que es producto de la división
(splicing) alternativa del mRNA. La absorción de lípidos de
origen dietario se efectúa en el duodeno, los triacilgliceroles
y ésteres de colesterol ingresan al enterocito mediante
transportadores. Estos triglicéridos son empaquetados
junto con la apoproteina B48 por la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos (MTP). Posterior a esto ocurre
una glicosilación de la apoproteína y sale el quilomicrón
con su respectiva Apo B48 del enterocito por exocitosis. Allí
sale a los capilares linfáticos mesentéricos donde realiza su
viaje para llegar por último al torrente sanguíneo a través
del conducto torácico y su desembocadura en el conuente
yúgulo subclavio izquierdo.
2,4
Cuando el quilomicrón se encuentra en el torrente
sanguíneo las HDL circulantes le ceden dos nuevas
apoproteínas conocidas como Apo C-II y Apo E. La primera
es un cofactor que activa la lipoproteína lipasa (LPL), enzima
extracelular producida por células musculares y adipocitos
que se secreta y nalmente se encuentra adherida al endotelio
vascular de estos tejidos. La LPL como su nombre lo dice,
produce degradación de los triglicéridos del quilomicrón y
la VLDL. En el tejido muscular los ácidos grasos producidos
por la acción de la LPL serán oxidados para obtener energía
y se almacenan como gotas de triglicéridos neoformados
intersarcomerales, mientras en el tejido graso lo hacen en
forma de triglicéridos neoformados. El proceso de expresión
de la LPL y el almacenamiento de triglicéridos en el músculo
y el tejido adiposo se favorece por la acción de la insulina.
Cabe resaltar que este proceso de obtener Apo C-II a partir
de las HDL lo comparte el quilomicrón con las VLDL, que
se describe como el análogo del quilomicrón pero del
transporte de triglicéridos de origen endógeno. La única
diferencia radica en que el VLDL es de menor tamaño que el
quilomicrón y la nomenclatura de su principal apoproteina.
Una vez el quilomicrón ha sido depletado de triacilgliceroles,
se convierte en remanente de quilomicrón, compuesto por
menor cantidad de triacilglicerol y persiste con el colesterol.
Es acá donde el remanente de quilomicron devuelve la Apo
C-II a la HDL y recibe ésteres de colesterol provenientes de
las HDL y le entrega a las HDL parte de sus triglicéridos. Por
último, el remanente de quilomicrón se une a receptores en
la supercie de los hepatocitos conocidos como LRP (LDL
receptor related protein) que reconoce la Apo E en la supercie
de los remanentes y es el destino nal del quilomicrón.
2,3
La siguiente lipoproteína es VLDL que es el análogo
de un quilomicrón. Se encuentra compuesta por un alto
contenido de triglicéridos producidos de manera endógena.
Las VLDL tienen un menor tamaño en comparación con
los quilomicrones. El primer paso en la conformación de la
VLDL se da con la formación de la ApoB100 y lo que puede
salir esta VLDL formada a nivel extracelular. Nuevamente
la MTP se requiere para la adición de lípidos a la ApoB100,
pero existen otras vías que no son dependientes de MTP.
También posee la Apo C-II y Apo E cedidas por el HDL y
lleva los triglicéridos a tejidos en especial el adiposo y el
muscular para su uso mediante la LPL (con el mismo destino
de sus triglicéridos como se describió con los quilomicrones)
convirtiéndose en remanentes de VLDL, conocida con el
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de Medicina y Cirugía
nombre de IDL. El último paso consiste en la llegada al
hígado guiado por la Apo E e interactuar con el receptor
de LDL. Esta IDL nalmente pierde gran cantidad de sus
triglicéridos al ser hidrolizada por la lipasa hepática y pierde
su Apo E, convirtiéndose en LDL. La lipasa hepática está
encargada de hidrolizar triglicéridos y fosfolípidos en IDL y
LDL. El colesterol en el hígado proviene de remanentes de
quilomicrones y de VLDL, ácidos grasos de tejido adiposo y,
por último, lipogénesis endógena.
2-6
La LDL consiste en partículas de diferente tamaño y
densidad que tiene la función de transportar colesterol del
hígado hacia los, tejidos periféricos. Como se describió, la
apoproteina característica de las LDL es la ApoB100. La
LDL tiene la posibilidad de interactuar con el receptor de
LDL y la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP)
que se encargan de retirarlas de la circulación. 60% tiene
destino hepático y el 40% restante de LDL se internaliza
en células periféricas por endocitosis. Esta captación del
40% a nivel periférico corresponde a gónadas, glándula
suprarrenal y macrófagos donde se asocia con aterosclerosis.
Este LDL oxidado y glicado es tomado por macrófagos en
la pared arterial por la vía de trasportadores de desecho
(scavenger) con la producción de células espumosas. El nivel
de receptores de LDL en el hígado está regulado de manera
indirecta por el contenido de colesterol en el hepatocito.
Cabe resaltar que la célula tiene la capacidad de sintetizar
colesterol suciente para sus requerimientos metabólicos en
casos de ausencia de LDL. Por último, es importante recordar
que el receptor de LDL tiene la capacidad de reconocer APO
B100 y Apo E.
2-5,7,8
El transporte reverso del colesterol, o sea entre tejidos
periférico e hígado, está mediado por las HDL. La proteína
primordial es ApoAI la cual tiene síntesis a nivel intestinal
y hepática. Varias ApoAI pueden formar parte de las HDL.
Esta ApoAI se encuentra como una proteína libre de lípidos
y tiene que interactuar con varias proteínas para madurar y
conformar la conocida HDL. Una de estas moléculas con las
que interactúa la ApoAI es la proteína adenosina trifosfato
binding cassette (ABCA1) la cual se encuentra a nivel de
enterocitos, hepatocitos, macrófagos y tejido periférico.
Mediante la interacción con ABCA1 las partículas de
ApoAI obtienen colesterol y fosfolípidos. Después, puede
interactuar con ABCG1, el cual media transporte de
colesterol a HDL que ya tiene un componente de colesterol.
La tercera y última molécula que puede interactuar con
HDL que ya tiene un componente de colesterol son los
receptores de desechos (scavenger) (SR-BI) localizados
especialmente en hígado, glándula adrenal y ovario. Son
receptores de membrana que tienen como rol fundamental
captar los ésteres de colesterol provenientes de las HDL
y facilitar la salida de colesterol de tejidos periféricos,
como son los macrófagos, con destino hepático. Cuando
se da la interacción de HDL y SR-BI a nivel hepático no
hay internalización de la HDL, lo que permite que siga en
circulación y vuelva a iniciar su captación de colesterol.
2,4
La HDL tiene en su centro ésteres de colesterol. El colesterol
que sale de células periféricas y es captado por las HDL es
libre y se localiza en la supercie. Para poder generar HDL
con un centro de ésteres de colesterol, se debe encontrar en la
supercie y se esterica mediante la enzima lecitin colesterol
acil transferase. Estos ésteres de colesterol en el centro de
las HDL se pueden donar a partículas que contengan ApoB
a cambio de triglicéridos provenientes de quilomicrones
y VLDL. Esta vía se conoce como transporte reverso de
colesterol indirecto y está mediado por la cholesteryl ester
transfer protein (CETP). Esta enzima se secreta por hígado y
tejido adiposo y se encuentra asociada con HDL.
2-4,9,10
Hasta aquí se ha hecho un resumen corto de la dinámica
siológica de las lipoproteínas en donde se busca exponer
un conocimiento general, dado que existen muchos más
receptores y en especial muchas más apoproteínas que
tienen papeles secundarios a los descritos.
Componente genético de la hipercolesterolemia familiar
En la actualidad la hipercolesterolemia familiar se
encuentra subdiagnosticada, con una prevalencia de 1/250
sin embargo para los clínicos es importante conocer dicha
patología, pues es una de las responsables de los eventos
cardiovasculares prematuros. Desde el punto de vista
epidemiológico la presentación heterocigota tiene una
prevalencia de alrededor de 1/500 personas, sin embargo
esta se encuentra en ascenso. La presentación homocigota
es rara con una prevalencia de 1/300,000 personas; debe
garantizarse un óptimo tratamiento con miras a lograr la
reducción del riesgo cardiovascular. Se han identicado
múltiples locus y variantes poligénicas que están en relación
con la dislipidemia familiar, aun así, las pruebas genéticas
no siempre dan un diagnóstico que apoye al clínico en el
direccionamiento terapéutico y en la prevención primaria
cardiovascular en otros integrantes de la familia. En cuanto
al diagnóstico de esta patología debe tenerse en cuenta
su presentación clínica. Siempre debe considerarse en
pacientes con manifestaciones como historia familiar de
dislipidemia, enfermedad cardiovascular a edades tempranas
y la presencia de una variante patogénica en los estudios
genéticos. Una vez se obtenga un diagnóstico presuntivo, no
debe retrasarse el tratamiento médico.
9,11-13
Fisiopatología de la hipercolesterolemia familiar
Cursa con niveles excesivos de colesterol LDL, lo que lleva
a una ateroesclerosis temprana. Estos valores anormalmente
altos de LDL tienen impacto en la respuesta arterial a estímulos
vasodilatadores y promueven la inamación vascular al ser
fagocitados por macrófagos cuando se encuentran oxidadas
y glicadas. Una vez dentro del macrófago, este se convierte
en célula espumosa desencadenando el proceso inamatorio
descrito que involucra desdiferenciación del musculo liso a
broblastos e instauración de respuesta brótica, formando
placas ateroescleróticas en las arterias.
11,12
La mayoría de las hipercolesterolemias familiares son
211
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de Medicina y Cirugía
secundarias a la alteración en la actividad de los receptores
LDL para el procesamiento del colesterol. Este compromiso
de los receptores está dado por múltiples mutaciones
las cuales mencionaremos a continuación (tabla 1). Las
mutaciones más comunes estarían en los genes APOB
(Apo B100/48), APOE (ApoE), LDLR (receptor para LDL),
PCSK9 (pro protein convertasa subtilisina kexina 9) y
STAP1 (miembro 1 de la familia de proteínas adaptadoras
a la transducción de señal) LDLAP1 (proteína asociada
Gen
Mutaciones mayores
LDLR
APOB
PCSK9
LDLRAP1
Mutaciones menores
APOE
STAP1
LIPA
ABCG5
ABCG8
Patrón de Herencia
Autosómica dominante
Autosómica dominante
Autosómica dominante
Autosómica recesiva
Autosómica dominante
Autosómica dominante
Autosómica recesiva
Autosómica recesiva
Autosómica recesiva
Tipo de mutación
Empalme, cambio del marco de lectura, sin sentido, contrasentido
Empalme, cambio del marco de lectura, sin sentido, contrasentido
Cambio del marco de lectura, contrasentido
Cambio del marco de lectura, sin sentido, contrasentido
Contrasentido
Contrasentido
Cambio del marco de lectura
Sin sentido
Desconocida
Modificada de: Berberich, A.J., Hegele, R.A. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2019;16(1):9-20.
doi: 10.1038/s41569-018-0052-6.
al receptor de LDL 1/hipercolesterolemia autosómica
recesiva).
12
Las mutaciones pueden estar presentes en uno
(heterocigota), los dos alelos (homocigota) o heterocigoto
compuesto. Cuando el compromiso es de los dos alelos,
la severidad de las manifestaciones clínicas es mayor.
10
Se
conocen más de 1700 diferentes mutaciones del receptor
de LDL (LDLR) entre las que se incluyen sustituciones de
exones, rearreglos y variantes promotoras y de intrones.
14
Mutaciones en el gen del receptor de LDL
Comprometen la endocitosis del LDL mediada por el
receptor. Existen seis tipos de mutaciones relacionadas
con el compromiso del receptor: ausencia de la síntesis del
receptor, incapacidad del receptor para liberarse del retículo
endoplasmático, anomalía en las uniones receptor-ApoB100,
defectos en la internalización del receptor, defectos en el
reciclaje del receptor e incapacidad para la iniciación del
proceso de la señalización.
8,12,15
Mutaciones en los genes: APOB, PCSK9, LDLRAP1 STAP1
Mutaciones en la región codicante del APOB. La Apo
B es un componente de los quilomicrones (Apo B48), las
VLDL, IDL y LDL (Apo B100). Este gen está ubicado en el
brazo corto del cromosoma 2, codica para 29 exones cuya
edición diferencial produce las isoformas ApoB48 y Apo
B100. Las mutaciones que cambian el aminoácido 3500 y/o
3567 son las más frecuentes y disminuyen la capacidad de
unirse al receptor (LDLR), aumentando las LDL circulantes
y su acumulación en la íntima de los vasos.
11,12,15
El gen para la PCSK9 está localizado en el brazo corto del
cromosoma 1. Las mutaciones que optimizan el efecto de la
PCSK9 están relacionadas con la internalización celular de
los receptores de LDL, favoreciendo así la dislipoproteinemia
a expensas del aumento del colesterol LDL. Esta es una
característica autosómica dominante. Por otro lado, hay una
recaptura de los receptores en pacientes con mutaciones
relacionadas con la disminución de la función de PCSK9,
favoreciendo así la disminución las cifras de LDL circulante.
12
El gen STAP1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma
4, se encarga de codicar una proteína asociada con
mecanismos de transducción de señales, por ello también
es conocida como STAP1/BRDG1 (proteína 1 de señalización
cadena abajo del receptor de célula B). Esta proteína es
regulada por kinasas de la familia TEC y parece estar ligada
a la regulación de la homeostasis del colesterol, ya que
mutaciones en este gen se asocian con hipercolesterolemia
familiar tipo 4, de herencia autosómica dominante.
16
El gen LDLRAP1 está ubicado en el brazo corto del
cromosoma 1, es el encargado de codicar la proteína
adaptadora 1 del receptor de LDL, una proteína asociada
con la endocitosis del LDL mediada por su receptor. Las
mutaciones de LDLRAP1 son raras. Estas se encuentran
relacionadas con disminución en la expresión de receptores
de LDL y el favorecimiento de la hipercolesterolemia
1
(tabla 1).
11,15
Tabla 1. Mutaciones asociadas con hipercolesterolemias monogénicas
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de Medicina y Cirugía
Manifestaciones clínicas
Están relacionadas con niveles de LDL elevados
(mayores a 190 mg/dL), colesterol total mayor a 300 mg/
dL. Esta dislipidemia se documenta desde el momento del
nacimiento.
4
Además, los pacientes presentan enfermedad
coronaria a edades tempranas por lo general entre 30 y
50 años, al igual que presencia de xantomas y/o arcos
corneales.
12
Tamización de la hipercolesterolemia familiar
Hoy en día existe un importante debate sobre cómo
hacer el tamizaje de la hipercolesterolemia familiar. Se
han propuesto valoraciones universales donde se evalúen
los valores lipídicos y se realicen las pruebas genéticas en
adultos, adolescentes y niños que cumplan los criterios
clínicos para sospechar la enfermedad. Esta intervención
Tratamiento de las hipercolesterolemias familiares
Al igual que en las dislipidemias secundarias se deben
garantizar las modicaciones en el estilo de vida. Aunque
no logran un descenso dramático en los niveles de LDL,
deben tenerse en cuenta como estrategia principal del
tratamiento. Hay que suspender el tabaquismo así como
sería costo efectiva, pues en caso del diagnóstico se
lograría una intervención oportuna evitando los desenlaces
cardiovasculares, disminuyendo así la morbimortalidad.
Todos los familiares en primer grado de pacientes con
hipercolesterolemia familiar deben evaluarse.
10
Diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar
Hoy en día existen dos escalas que hacen más fácil el
diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar, denominadas:
criterios de Simón Broomme (SBR) y criterios del Dutch lipid
network DLCN (tabla 2). Además, hay escalas creadas por la
AHA y grupos canadienses.
10,12
Para el uso de estas escalas
y considerar la hipercolesterolemia familiar como una
posibilidad diagnóstica, siempre deben descartarse causas
de elevación secundaria del colesterol LDL como enfermedad
hepática obstructiva, hipotiroidismo y síndrome nefrótico.
11
Tabla 2. Tabla 2. Características clínicas que sugieren hipercolesterolemia familiar
Característica
Colesterol total
mg/dL
Xantomas tendinosos
SBR
289 adulto (a)
259 niño (a)
No aplica
LDL
mg/dL
189 adulto (a)
154 niño (a)
Si (b)
>328 (8)
251-324 (5)
193-323 (3)
154-189 (1)
Xantoma tendinoso (6)
Arcos corneales (4)
Mutaciones genéticas
APOB, LDLR, PCSK9 (c) APOB, LDLR, PCSK9 (8)
Historia familiar de enfermedad
coronaria
IAM en menor de 50 años en
dos familiares o menor de 60
años en un familiar (d)
Enfermedad coronaria (2)
Enfermedad coronaria o
vascular periférica prematura (1)
Antecedente familiar de xantomas
tendinosos
Si (b) Xantoma tendinoso o arcos corneales (2)
LDL familiar
mg/dL
>289 en uno o dos
familiares (e)
LDL en un niño por encima del percentil 95 (2)
Diagnóstico Definitivo: a + (b o c)
Probable (a+d) o (a+e)
Definitivo: 8
Probable 6 a 8 puntos
Posible: 3 a 5 puntos
DLCN
Modificada de: Berberich, A.J., Hegele, R.A. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2019;16(1):9-20.
doi: 10.1038/s41569-018-0052-6.
asegurar una adecuada alimentación y ejercicio como parte
de una rutina.
11
Las diferentes directrices de las sociedades cientícas para
el control de la hipercolesterolemia familiar heterocigota
recomiendan, sin excepción, el tratamiento hipolipemiante
intensivo para reducir el colesterol LDL en los adultos y
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de Medicina y Cirugía
una terapia menos intensa en los niños mayores de 10 años
de edad. Las estatinas son reconocidas como la primera
línea de terapia para la reducción del colesterol LDL.
Aunque no hay reportes del uso de este medicamento
en dislipidemia familiar, los estudios retrospectivos han
demostrado benecios en la disminución de los niveles
LDL y la mortalidad cardiovascular.
12
A pesar del máximo
tratamiento, muchos sujetos con hipercolesterolemia familiar
heterocigota permanecen con una elevada concentración
de colesterol LDL. En estos casos la inhibición de la PCSK9
con dos anticuerpos monoclonales diferentes contra esta
proteína (evolocumab y alirocumab) son una alternativa.
16
Es importante tener en cuenta los efectos adversos de
estos medicamentos como son mialgias y aumento en el
riesgo de desarrollo de diabetes y cataratas, por lo que se
debe tener al paciente bajo una vigilancia estricta para
evaluar la aparición de estos eventos adversos.
2
En cuanto
a la aparición de diabetes relacionada con las estatinas, los
metaanálisis han demostrado un desarrollo signicativo de
la misma con un número necesario para hacer daño (NNH)
de 125 a 250, por su parte la aparición de cataratas asociadas
con estatina tiene un NNH de 40 a 50.
16-19
Por otro lado,
el número de pacientes necesarios para tratar con estatinas
y disminuir la mortalidad cardiovascular es de 17 a 25.
19
Cabe anotar que la regulación de la síntesis endógena de
colesterol va más allá de la acción de la enzima, la cual
está regulada positivamente por la acción anabólica de la
insulina e inhibida por la acción catabólica del glucagón y la
adrenalina en lo que respecta al tejido hepático.
Por otro lado, las proteínas de unión al elemento de
respuesta a esteroles 1 y 2 (SREBP 1 y 2) representan
reguladores de la transcripción de genes vinculados
con la lipogénesis. La SREBP1 inhibe la expresión de
receptores LDL cuando la célula ha endocitado el colesterol
que necesita. Cuando la concentración intracelular de
colesterol disminuye, la SREBP2 estimula la expresión de
enzimas que permiten su síntesis endógena. Al inhibir la
síntesis endógena y disminuir el colesterol intracelular, las
estatinas producen como efecto la activación del SREBP2
contrarregulando su acción.
15
Una vez establecido el tratamiento con estatinas en
dosis altas y no se logra un descenso de LDL a valores
mínimos (LDL menor de 100 mg/dL en ausencia de
evento cardiovascular previo o menor a 70 mg/dL si hay
antecedente de evento cardiovascular), se debe iniciar
manejo con ezetimiba, ácido nicotínico o secuestradores
del ácido biliar. La ezetimiba reduce la absorción intestinal
de colesterol al bloquear la NP1L1. Esta es una proteína
trasmembrana cuyo dominio reconoce esteroles e interviene
en la absorción de colesterol a nivel intestinal, como se
describió previamente.
12
En cuanto a los secuestradores de
ácidos biliares, su combinación con estatinas ha demostrado
ser efectiva como terapia para la hipercolesterolemia familiar.
El ácido nicotínico aumenta los niveles de colesterol HDL
además de favorecer la reducción del LDL.
13-14
Los estudios
realizados en hipercolesterolemia familiar han favorecido el
descubrimiento de receptores de colesterol LDL así como
su impacto en la dislipidemia y su metabolismo Igualmente
han permitido el desarrollo de terapias hipolipemiantes
como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares e
inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina
tipo 9 (PCSK9).
11
En la hipercolesterolemia familiar homocigota y en casos
severos de la forma heterocigota en los que el tratamiento
farmacológico es insuciente, se pueden reducir los niveles
de colesterol LDL mediante la aféresis de lipoproteínas.
Esta es una técnica extracorpórea en la cual se disminuyen
las partículas de ApoB100. Mediante la aféresis se logra
una reducción del LDL de 60 a 70% en forma aguda. Su
principal desventaja es la necesidad de repetir la terapia (se
debe realizar semanalmente) con miras a lograr la reducción
estable del colesterol LDL.
14
Los lípidos hacen parte fundamental en la siología del
cuerpo humano. Los requerimientos de lípidos corporales
pueden ser satisfechos por dos vías, la endógena por
medio de la cual hay formación de lípidos a nivel celular
y la exógena a través de la cual se obtienen los lípidos
por medio de la dieta. La hipercolesterolemia familiar
se encuentra subdiagnosticada, identicándose hasta el
momento múltiples variantes poligénicas. Su tratamiento
se debe iniciar con modicaciones en el estilo de vida y
medicamentos de primera línea.
Los autores declaramos no presentan conictos de
intereses.
CONCLUSIÒN
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS
DE INTERESES
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