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REPERT MED CIR. 2022;31(2):155-160
de Medicina y Cirugía
Carlos Rosselli SanMartin MDa
Camilo Alfonso Vallejo MDb
Hugo Enrique Pérez MDc (q.e.p.d.)
a Servicio de Nefrología, Hospital de San José, Instructor Asistente, Fundación Universitaria Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
b Nefrología, Fundación Universitaria Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
c Medicina Interna. Fundación Universitaria Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
Introducción: las enfermedades glomerulares primarias ocupan la tercera causa de enfermedad renal crónica, siendo
el origen más común de síndrome nefrótico en Colombia la nefropatía membranosa (NM). El tratamiento de la NM con
ciclofosfamida endovenosa es una opción terapéutica, que no ha sido descrita en nuestra población. Objetivo: determinar
la respuesta al tratamiento con ciclofosfamida endovenosa en la NM idiopática en el Hospital de San José de Bogotá en el
periodo enero 2000 a enero 2019. Metodología: estudio tipo serie de casos donde se incluyeron todos los pacientes adultos
con diagnóstico de NM idiopática por biopsia renal tratados con ciclofosfamida endovenosa en el periodo descrito Resultados:
ocho pacientes se incluyeron en el estudio de los cuales 50% eran mujeres, la mediana de edad de presentación fue 32,5
(RIQ:26-45) años. El 100% de los pacientes presentaron remisión parcial o completa, distribuidos así: 62,5% completa y
37,5% parcial. La mediana en el aumento de la tasa de ltración glomerular posterior al uso de ciclofosfamida endovenosa
fue 9 (RIQ: 1-20,2) mL/min/1.73 m2. La sobrevida renal fue 100% y el porcentaje de recaída 12,5%. Conclusiones: el uso
mensual de ciclofosfamida endovenosa es una opción en el manejo de la NM idiopática con un porcentaje de remisión parcial
o completa de 100%, utilizando una dosis mediana acumulada de 93 (RIQ: 65,6-125) mg/k.
Palabras clave: ciclofosfamida, intravenosa, nefropatía membranosa, remisión.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: mayo 3 de 2020
Fecha aceptado: mayo 13 de 2021
Autor para correspondencia.
Dr. Carlos Rosselli
carlosrosselli@yahoo.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1050
Manejo de la nefropatía Manejo de la nefropatía
membranosa idiopática con membranosa idiopática con
ciclofosfamida endovenosaciclofosfamida endovenosa
Management of idiopathic membranous Management of idiopathic membranous
nephropathy with intravenous cyclophosphamidenephropathy with intravenous cyclophosphamide
Artículo de investigación
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
Vol.
31
N°2 . 2022
REPERT MED CIR. 2022;31(2):155-160
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de Medicina y Cirugía
ABSTRACT
Introduction: primary glomerular diseases represent the third cause of chronic kidney disease, being membranous
nephropathy (MN) the most frequent cause of nephrotic syndrome in Colombia. Intravenous cyclophosphamide is a
treatment option for MN, which has not been described in our population. Objective: to determine the response of idiopathic
membranous nephropathy (IMN) to IV cyclophosphamide at Hospital de San José de Bogotá from January 2000 to January
2019. Methodology: case series study which included all adult patients with IMN diagnosed by renal biopsy treated with IV
cyclophosphamide in the described period. Results: eight patients were included in the study of which 50% were women,
median age at presentation was 32.5 (IQR: 26-45) years. 100% of patients experienced partial or complete remission, as
follows: 62.5% complete remission and 37.5% partial remission. Increase in the median glomerular ltration rate after
the use of IV cyclophosphamide was 9 (IQR: 1-20.2) mL/min/1.73 m2. Renal survival rate was 100% and the relapse rate
was 12.5%. Conclusions: monthly IV cyclophosphamide is a treatment option for IMN, attaining 100% partial or complete
remission, using a median cumulative dose of 93 (IQR: 65.6-125) mg/k.
Key words: intravenous cyclophosphamide, membranous nephropathy, remission.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
INTRODUCCIÓN
La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de
salud pública a nivel mundial debido a su prevalencia
e incidencia creciente, elevada carga de enfermedad e
importante repercusión económica en el sistema social de
salud. En estadios avanzados requiere manejo en centros
especializados con terapia de reemplazo renal, lo cual
incrementa la complejidad de esta patología.1 La prevalencia
mundial de la ERC es de 11 a 14%, por lo cual se estima que
cerca de 850 millones de personas en el mundo la padecen
y es responsable de al menos 2,3 millones de muertes al año
sin acceso a diálisis.2,3 En Colombia la ERC en 2017 tenía
una prevalencia ajustada por la edad de 2,9%, la cual ha
tenido una tendencia creciente comparada con los años
previos (1,7% en 2015 y 2,3% en 2016), teniendo como
patologías asociadas en 41% hipertensión arterial y en
4,7% diabetes mellitus.4 El porcentaje restante corresponde
a otras enfermedades renales intrínsecas que comprometen
los segmentos glomerular o tubulointersticial, que al ser
identicadas en etapa temprana pueden ser potencialmente
reversibles.5 Estas patologías del segmento glomerular
se denominan enfermedades glomerulares primarias, de
las cuales la causa más común de síndrome nefrótico en
Colombia es la nefropatía membranosa (NM).6
La NM identicada como entidad clinicopatológica en 1957
por David Jones7, tiene como característica histológica la
condición sine qua non de presentar depósitos subepiteliales
de complejos inmunes o sus consecuencias estructurales8,
estos depósitos se encuentran en los podocitos (células
epiteliales) y en la membrana basal glomerular alterando la
función de la barrera podocitaria y generando clínicamente
síndrome nefrótico.9 La NM idiopática puede explicarse en
70% por la presencia de autoatincuerpos principalmente
dirigidos contra el receptor 1 de la fosfolipasa A2 del
tipo M(PLA2R)10, aunque también se han descrito
autoanticuerpos contra la trombospondina tipo 1, dominio
que contiene proteínas 7A (THSD7A) presente entre 2 y 5%
de los casos de NM idiopática11, mientras en el 25% restante
la etiología o el factor desencadenante siopatológico
aun no es claro.9 El tratamiento de la NM idiopática tiene
como terapia de soporte el manejo antihipertensivo
hipolipemiante, bloqueo del eje renina-angiotensina
con IECA (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina) o ARA II (antagonistas de los receptores AT1
de la angiotensina II), y anticoagulación proláctica en casos
de presentar albumina sérica < 2,5 g/dL.12 El otro objetivo
del tratamiento es el manejo inmunomodulador debido al
componente inmunológico demostrado en más de 75% de
los casos de NM idiopática. Existen estudios históricos que
es importante resaltar como el ensayo clínico de Ponticelli
y col.13 en 1984, con 67 pacientes con NM idiopática y
síndrome nefrótico, en el cual se asignó al grupo de nuevo
tratamiento el manejo con clorambucilo y metilprednisolona
oral en meses intercalados versus el grupo control solo con
metilprednisolona oral, encontrando una tasa de remisión
parcial y completa de 72% en el grupo del tratamiento versus
30% en el grupo de metilprednisolona oral sola (p=0,001).
Posterior a esto se realizaron varios ensayos clínicos en
el esquema alterno de agentes alquilantes y esteroides
en meses intercalados, con tasas de remisión completa o
parcial superiores a 80%, siendo el más utilizado el esquema
con ciclofosfamida oral el cual se ha replicado en Colombia14
demostrando tasas de remisión parcial de 66,7% y completa
en 23.8%. Este esquema con ciclofosfamida oral tiene dos
problemas principales: el primero las dosis altas acumuladas
de ciclofosfamida (180 mg/k) lo cual incrementa el riesgo
de neoplasias y eventos adversos15, y el segundo la pobre
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METODOLOGÍA
RESULTADOS
Figura 1. Flujo de pacientes incluidos en el estudio. Fuente: los autores.
adherencia al manejo inmunosupresor oral demostrado en
nuestra población.16 En Latinoamérica no existen reportes
que describan el manejo de la NM membranosa con
ciclofosfamida endovenosa, por lo que en este estudio se
pretende determinar la respuesta a este tratamiento en el
Hospital de San José de Bogotá en el periodo enero 2000 a
enero 2019.
Se realizó un estudio descriptivo observacional tipo
serie de casos de pacientes adultos con diagnóstico de NM
Idiopática por biopsia renal tratados en el Hospital de San
José de Bogotá en el periodo entre enero 2000 y enero 2019.
Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con proteinuria
>3g/24 horas previa a la toma de biopsia renal y tasa de
ltración glomerular estimada (TFGe) >30 mL/min/1.73
m2. Los criterios de exclusión fueron presencia de una
causa secundaria de NM (por ejemplo, hepatitis B, lupus
eritematoso sistémico, medicamentos, tumores malignos,
diabetes mellitus tipo 1 o 2) e historia de manejo previo con
inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus),
rituximab o clorambucilo. Se recolectó la información
obtenida de las historias clínicas en dos sistemas de
información: el primero fue el registro de biopsias
renales del servicio de patología del Hospital de San José
vericando el diagnóstico de nefropatía membranosa con
los datos obtenidos de las biopsias y del sistema informático
de historias clínicas. El segundo consistió en la búsqueda
informática de historias clínicas con los diagnósticos
registrados por CIE-10: N062 (proteinuria aislada con
glomerulonefritis membranosa difusa), N042 (síndrome
nefrótico, glomerulonefritis membranosa difusa), R80X
De enero 2010 a enero 2019 se encontraron 32 pacientes
con diagnóstico de NM, de los cuales solo 24 tenían historia
clínica completa y de estos 16 fueron excluidos así: 2
presentaban NM secundaria, 5 proteinuria subnefrótica, 6
usaron otros inmunosupresores y 3 tenían TFGe < 30mL/
min/1.73m2 (gura 1). Quedaron ocho pacientes que se
incluyeron en el presente estudio de los cuales 50% (n=4)
eran mujeres, cuya mediana en la edad de presentación fue
32,5 (RIQ: 26-45) años (tabla 1).
Nefropatía membranosa
(N=32)
Nefropatía membranosa con
historia clínica completa
(N=24)
Nefropatía membranosa sin
historia clínica completa
(N=8)
Incluidos en el estudio
(N=8)
Excluidos del estudio
(N=16)
Nefropatía
membranosa
secundaria (N=2)
Proteinuria
subnefrótica
(N=5)
Uso de otros
inmunosupresores
(N=6)
TFGe<30ml/min/1.73m2
(N=3)
(proteinuria aislada), N068 y N069 (proteinuria aislada,
lesión morfológica especicada). La evaluación objetiva
de la respuesta al tratamiento se obtuvo con las siguientes
deniciones17: remisión completa, proteinuria nal en 24
horas ≤ 0,3 gramos, con función renal estable; remisión
parcial, reducción al menos de 50% de la proteinuria inicial,
con proteinuria nal entre 0,3 a 3,5 gramos en 24 horas, con
función renal estable; recaída, desarrollo de proteinuria > 3,5 gramos
en orina de 24 horas, después de haber presentado remisión
parcial o completa y sobrevida renal, el tiempo desde el
diagnóstico de la NM idiopática hasta el inicio de diálisis.
Los datos obtenidos se procesaron en el software estadístico
XLSTAT 2020 y después se exportaron al programa
estadístico de stata © 13 para su respectivo análisis. Se
describieron las frecuencias absolutas y relativas para
las variables cualitativas y medidas de tendencia central
(mediana y rango intercuartílico). El estudio se realizó en
consonancia con los principios de la declaración de Helsinki
(1964) y enmiendas posteriores. Todos los documentos del
estudio fueron evaluados y aprobados por el comité de ética
institucional siendo clasicado como investigación sin riesgo.
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Las características clínicas de los pacientes se describen
en dicha tabla. La mediana de la proteinuria en 24 horas
al ingreso fue 4450 mg (RIQ: 4175-5427) y a los 12 meses
de tratamiento 400 mg (RIQ: 230-1165). La duración en
meses del tratamiento con ciclofosfamida hasta alcanzar
la remisión fue 7,5 (RIQ: 6-12), la mediana de la dosis
acumulada de ciclofosfamida fue de 6,05 g (RIQ: 4,2-8,4)
y por kilogramo de peso acumulada fue igual a 93 (RIQ:
Edad, años (mediana (IQR))
Femenino n (%)
Hipertensión arterial n (%)
Peso, k (mediana (IQR))
Creatinina previa, mg/dL (mediana (IQR))
Creatinina a los 6 meses, mg/dL (mediana (IQR))
Creatinina a los 12 meses, mg/dL (mediana (IQR))
TFGe inicial, mL/min/1.73 m2(mediana (IQR))
TFGe a los 6 meses, mL/min/1.73 m2 (mediana (IQR))
TFGe a los 12 meses, mL/min/1.73 m2 (mediana (IQR))
Proteinuria en 24 horas inicial, mg (mediana (IQR))
Proteinuria en 24 horas a los 12 meses, mg (mediana (IQR))
Dosis de ciclofosfamida acumulada, mg (mediana (IQR))
Meses de ciclofosfamida (mediana (IQR))
Sobrevida renal n (%)
Uso IECA n (%)
Uso ARA II n (%)
Uso de estatinas n (%)
Uso de esteroides orales n (%)
Pulso de esteroides endovenosos n (%)
Pérdida y abandono del seguimiento n (%)
Depósitos de C3 en el glomérulo n (%)
Grado histológico (mediana (IQR))
32,5 (26-45)
4 (50)
1 (12,5)
65 ( 64-67)
0,8 (0,67-0,9)
0,7 (0,69-0,8)
0,6 (0,6-0,7)
112(102-123)
114(103-126)
122(111-130)
4450 (4175-5427)
400 (230- 1165)
6050 (4200-8400)
7,5 (6-12)
8 (100)
5 (62,5)
5 (62,5)
4 (50)
8 (100)
4 (50)
0 (0)
2 (25)
2 (2-2)
Valores expresados como n (%) o medianas y rango intercuartílico (IQR). Fuente: los autores.
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con nefropatía membranosa idiopática
65,6-125) mg/k. Respecto a la respuesta al tratamiento
con ciclofosfamida se encontró que todos los pacientes
presentaron remisión parcial o completa, distribuidos así:
62,5% (5) remisión completa y 37,5% (3) parcial (gura 2).
La mediana en el aumento en la tasa de ltración glomerular
(gura 3) posterior al uso de ciclofosfamida endovenosa fue
de 9 (RIQ: 1-20,2) mL/min/1.73m2. La sobrevida renal fue
de 100% y el porcentaje de recaída fue de 12,5%.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
62,5
37,5
Remisión completa Remisión parcial Remisión parcial+completa
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
112,5 114,5
122,5
TFGe durante el tratamiento con ciclofosfamida endovenosa
TFGe inicial TFGe a los
6 meses
TFGe a 12
meses
Figura 2. Remisión de la nefropatía membranosa con
ciclofosfamida endovenosa. Fuente: los autores
Figura 3. Tasa de ltración glomerular estimada (TFGe) durante
el tratamiento con ciclofosfamida endovenosa. El incremento en
la TFGe posterior al tratamiento fue de 9 (1-20,2) ml/min/1.73m2.
Fuentes: los autores.
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AGRADECIMIENTOS
DISCUSIÓN
El manejo de los pacientes con NM idiopática es un reto
para la remisión clínica e inmunológica. Respecto a la
remisión clínica encontramos en nuestro estudio porcentajes
similares o superiores a los descritos en la literatura local,
como el estudio realizado por Aldana y col.14 con el esquema
de ciclofosfamida oral (Ponticelli modicado) en el cual
reportaron una remisión parcial de 66,7% y completa de
23,8%, comparado con nuestros resultados de remisión
parcial de 62,5% y completa de 37,5%. La dosis por
kilogramo de peso acumulada en nuestro estudio fue de
93 (65,6-125) mg/k comparada con el esquema Ponticelli
que usa 180 mg/k18, disminuyendo la dosis acumulada de
ciclofosfamida en un valor cercano a 50% comparada con
el esquema oral. Estos resultados se han visto antes en otras
nefropatías como las vasculitis en el estudio CYCLOPS,
en el cual encontraron iguales porcentajes de remisión
y disminución de la dosis acumulada de ciclofosfamida
cercana a 50% con el uso de ciclofosfamida endovenosa
vs oral.19 En el estudio de Durga y col.20 en pacientes
con NM incidente se encuentra una dosis acumulada de
ciclofosfamida endovenosa con el esquema mensual descrito
de 5,4 gramos, similar a la encontrada en nuestro estudio de
6,05 g. (4,2-8,4). Este valor de la dosis total de ciclofosfamida
es muy relevante debido a que se ha encontrado en estudios
observacionales la relación entre el incremento del riesgo
de cáncer (carcinoma de células transicionales, displasia
mieloide y cáncer de piel no melanocítico) y el aumento de
la dosis total acumulada de ciclofosfamida.21,22
El uso de ciclofosfamida endovenosa para la NM en el
estudio de Mathrani y col.15 se ha encontrado como segura
y efectiva, pues ningún paciente desarrolló complicaciones
infecciosas en el seguimiento a dos años. Tampoco se
encontraron pacientes con neoplasias asociadas con su uso.
En nuestra población es importante controlar la adherencia
al manejo médico, aunque en esta investigación no hubo
pérdidas por falta de cumplimiento en el esquema con
ciclofosfamida endovenosa mensual. Se han descrito bajas
tasas de adherencia en pacientes con manejo inmunosupresor
oral como se demuestra en el reporte de Aroca y col.16
en el cual el 76% de los pacientes no cumplieron con la
adherencia a la ciclofosfamida oral, siendo por tanto una
opción para mejorar la adherencia al manejo médico el uso
de esquemas mensuales intravenosos y supervisados.
El manejo con rituximab ha sido de gran interés en la
última década23, inicialmente como manejo de rescate o
segunda línea. El ensayo clínico MENTOR24, en el cual se
aleatorizaron 130 pacientes para el manejo con rituximab
versus ciclosporina, se encontraron tasas de remisión
completa y parcial de 60% en el grupo de rituximab versus
52% en el de ciclosporina (p=0,004), con tasas de remisión
persistentes al primer y segundo año con el manejo con
rituximab. Cabe resaltar que aun hacen falta ensayos clínicos
rigurosos con ciclofosfamida endovenosa y rituximab, para
determinar efectividad y seguridad de alguno de estos dos
medicamentos como primera línea.12,25
Ante la presencia de autoanticuerpos en especial el PLA2R
en 75% de los casos, lograr disminuirlos o negativizarlos se
ha convertido en un objetivo del tratamiento de la NM. En el
estudio de Durga y col.20 en el cual se empleó un esquema con
ciclofosfamida endovenosa mensual por seis meses, similar
al usado en nuestro estudio, describieron un descenso en los
niveles séricos de anticuerpos contra el PLA2R de 726 a 24
U/mL; esto nos revela que el seguimiento inmunológico no
va distante del clínico, pero requiere mayor infraestructura
y tecnología que no está siempre disponible. Las limitaciones
del estudio se deben a ser unicéntrico, retrospectivo,
con un corto tiempo de seguimiento y por lo tanto un
número pequeño de pacientes, además de un porcentaje
alto de excluidos. No se contó con la disponibilidad de
niveles de PLA2R para realizar seguimiento de la remisión
inmunológica. Este estudio es el primero realizado en
Latinoamérica y Colombia para describir la respuesta al
tratamiento con ciclofosfamida endovenosa en pacientes
con NM, planteando como hipótesis que la respuesta
a éste tratamiento presenta porcentajes de remisión
parcial y completa similares o superiores a otros estudios
locales, siendo una opción con menor dosis acumulada de
ciclofosfamida y que puede garantizar adecuada adherencia
al manejo inmunomodulador.
A mi madre Alba Castillo, por el amor y la compañía desde
la distancia para realizar este estudio.
DECLARACIÓN DE CONFLICTO
DE INTERÉS
Los autores declaran no tener ningún conicto de intereses
DECLARACIÓN DE
FINANCIACIÓN DEL PROYECTO
La nanciación del estudio fue realizada por los
Investigadores.
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