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REPERT MED CIR. 2024;33(1):67-73
de Medicina y Cirugía
Santiago Romero Rojas MD
a
Carolina Prieto Soler MD
b
a
Medicina Interna, Universidad El Bosque. Hospital Santa Clara. Bogotá DC, Colombia.
b
Universidad de la Sabana, Especialización en Epidemiología, Universidad del Rosario, Bogotá DC, Colombia.
Introducción: la trombosis venosa profunda (TVP) es una enfermedad multifactorial, la cual se ha relacionado con estados de
hipercoagulabilidad, alteraciones del ujo sanguíneo y lesiones vasculares endoteliales. Se ha estimado una tasa de incidencia
de 1 a 2 casos por mil habitantes año, y casi 2 millones de nuevos casos anuales en Estados Unidos. Existen factores de riesgo
establecidos y las trombolias parecen ocupar un lugar importante en su etiología y los estados de hipercoagulabilidad
secundarios a niveles elevados de factor de coagulación VIII asociado a disfunción endotelial, y al incremento de adhesión
plaquetaria coneren también una gran predisposición a la aparición de trombosis. Presentación del caso: paciente de 24 años
de edad, sin antecedentes de importancia. Consulta por una masa indurada en región axilar derecha, que resultó ser TVP de la
vena yugular externa, conuente yugulosubclavio, vena supraclavicular axilar y humeral con alto riesgo de embolización; a
su vez se documentó tromboembolia pulmonar y se sospechó trombosis cerebral. La búsqueda de estados procoagulantes no
arrojó ningún resultado, posteriormente se mide Factor VIII con sobreexpresión de 223% del valor normal y tras una revisión
literaria del tratamiento documentada en el presente artículo se determina que el tratamiento más adecuado es warfarina.
Palabras clave: trombosis venosa profunda; elevación factor VIII; hipercoagulabilidad; pruebas de trombolia; estado hipercoagulable;
proteína C y S.
© 2024 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
Sobreexpresión del factor VIII, Sobreexpresión del factor VIII,
riesgo de trombosis y tratamientoriesgo de trombosis y tratamiento
Overexpression of factor VIII: risk for thrombosis Overexpression of factor VIII: risk for thrombosis
and treatmentand treatment
Reporte de caso
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: abril 28 de 2020
Fecha aceptado: octubre 5 de 2021
Autor para correspondencia.
Dr. Santiago Romero
dsromero@unbosque.edu.co
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1055
de Medicina y Cirugía
Vol.
33
N°1 . 2024
REPERT MED CIR. 2024;33(1):67-73
68
de Medicina y Cirugía
A B S T R A C T
Introduction: Deep vein thrombosis (DVT) is a multifactorial medical condition that has been related to hypercoagulable
states, alterations in blood ow and lesions in vessel endothelium. The incidence of DVT ranges between 1 and 2 cases per 1000
people and almost two million new cases per year in the United States. Some risk factors have been identied. Thrombophilias
seem to play an important role in DVT etiology. Hypercoagulability states secondary to high blood coagulation factor VIII
levels associated with endothelial dysfunction and increased platelet adhesion, pose a higher predisposition for thrombosis.
Case report: we present the case of a 24-year-old male patient, with no relevant past history, who presented with an indurated
mass in the right axillary region, which turned out to be a DVT of the external jugular vein, jugulo-subclavian conuence,
supraclavicular, axillary and humeral veins with high risk of embolism. Pulmonary thromboembolism was documented and
cerebral venous thrombosis was suspected. The search for procoagulant states yielded no results. Factor VIII levels were
measured revealing an overexpression of factor VIII at 223% [normal range 50 – 200%]. A literature review determined
warfarin to be the proper treatment.
Key words: deep vein thrombosis; elevated factor VIII; hypercoagulability; thrombophilia testing; hypercoagulable states; protein C and
protein S.
© 2024 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
La TVP es más común de lo que se piensa, cerca de 30
a 50% de los pacientes que cursan con trombosis venosa
profunda podrían ser diagnosticados con una afección
congénita o adquirida llamada “estado hipercoagulable
o trombolia”, lo que los predispone a la aparición de
trombosis. Su etiología descrita abarca las causas genéticas
o congénitas, adquiridas o mixtas (resultantes de una
combinación de factores genéticos y ambientales). Sin
embargo de todos estos, los defectos más comunes son
causados por mutaciones genéticas, dados por los genes de
los factores V y II.
1
La deciencia de proteína C es un tipo
de trombolia que podría ser un factor de riesgo para TVP,
otros que se reportan: deciencia antitrombina, décit de
proteína S, mutación del factor V de leiden, mutación del
factor II G20210.
2
Es así como los niveles plasmáticos elevados de factores
de coagulación se han asociado con un mayor riesgo de
TVP.
3
Varios estudios han demostrado persistentemente
que los altos niveles del factor VIII es un riesgo fuerte e
independiente para TEV, por otra parte la evidencia de
otros factores (brinógeno y factores V, VII, IX, X y XI)
son más limitados, y se conrma solo para algunos de ellos
(brinógeno, factores IX y XI) pero no para otros (es decir,
factores V, VII y X).
El factor VIII es una proteína clave en el funcionamiento
del sistema de la coagulación. Su función más importante es
actuar como cofactor de una enzima, factor IXa en presencia
de calcio y fosfolípidos, permitiendo la actividad del factor
X.
4
Es así como los defectos en su síntesis incrementan la
concentración en plasma, este es permanente en el individuo
y se sabe que no es secundario a una reacción de fase
Previa realización y aceptación del consentimiento
informado, se toman datos de historia clínica. Se realizó una
revisión de la literatura, los meta buscadores PubMed y Google
scholar fueron utilizados para la obtención de los artículos
disponibles en la literatura. La búsqueda incluyó artículos
escritos desde 2015 hasta 2019 en español e inglés, además
se adicionaron artículos de literatura gris. Se descartaron
artículos que no estaban relacionados con nuestros objetivos.
Finalmente los artículos que se incluyeron se leyeron en
su totalidad y se agruparon por subtemas denidos por las
palabras clave seleccionadas por cada autor.Es así como los
INTRODUCCIÓN
METODOLOGÍA
aguda.
5
Finalmente lo documentado hasta el momento por
la literatura acerca del tratamiento es warfarina o heparinas
de manera indeterminada; los anticoagulantes directos han
presentado resultados inciertos con trabajos de relevancia
estadística discutible conferida por la frecuencia tan baja de
estas enfermedades.
6
Se presenta el caso de un paciente de 24 años de quien
consulta por una masa indurada en región axilar derecha
diagnosticada como TVP de la vena yugular externa,
conuente yugulosubclavio, vena supraclavicular axilar
y humeral con alto riesgo de embolización, a su vez
se documentó tromboembolia pulmonar y se sospechó
trombosis cerebral. La búsqueda de estados procoagulantes
no arrojó ningún resultado, sin embargo posteriormente se
mide factor VIII con sobreexpresión de 223% por encima
del rango normal.
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de Medicina y Cirugía
Se reporta el caso de un paciente de 24 años de edad, sin
antecedentes de importancia, quien se presenta al servicio
de urgencias de un hospital de Bogotá, con una masa
indurada en región axilar derecha, de aproximadamente 6
cms de longitud y 5 cms de ancho, acompañada de rubor y
eritema en tejido adyacente.
PRESENTACIÓN DEL CASO
niveles plasmáticos elevados de factores de coagulación se
han asociado con un mayor riesgo de TVP.
3
Varios estudios
han demostrado persistentemente que los altos niveles del
factor VIII es un riesgo fuerte e independiente para TEV,
por otra parte la evidencia de otros factores (brinógeno y
factores V, VII, IX, X y XI) son más limitados, y se conrma
solo para algunos de ellos (brinógeno, factores IX y XI) pero
no para otros (es decir, factores V, VII y X).
El factor VIII es una proteína clave en el funcionamiento
del sistema de la coagulación. Su función más importante es
actuar como cofactor de una enzima, factor IXa en presencia
de calcio y fosfolípidos, permitiendo la actividad del factor
X.
4
Es así como los defectos en su síntesis incrementan la
concentración en plasma, este es permanente en el individuo
y se sabe que no es secundario a una reacción de fase
Inicialmente se aproxima como una adenitis infecciosa
y se inicia tratamiento con dicloxacilina 500 mgs cada 6
horas, e ibuprofeno 400 mgs cada 6 horas. Tras instauración
de dichas medidas el paciente no presenta mejoría y se
solicita doppler venoso del miembro superior afectado,
encontrando una TVP de la vena yugular externa, conuente
yugulosubclavio, vena supraclavicular axilar y humeral con
alto riesgo de embolización, determinando anticoagulación
con heparina de bajo peso molecular.
Durante la estancia hospitalaria el paciente presenta
disnea súbita y saturación arterial de oxígeno limítrofe; se
solicita RX de tórax que no muestra cambios signicativos
(gura 1). Sin embargo en virtud del diagnóstico reciente
de TVP e instauración hiperaguda del cuadro clínico, se
sospecha inmediatamente de tromboembolismo pulmonar
y se solicita TAC de tórax evidenciando opacidades
heterogéneas subpleurales y defectos de llenamiento de
ramas segmentarias basales derechas, que soportaron
diagnóstico de infarto pulmonar. (gura 2) Tras ello, se
diagnostica tromboembolia pulmonar y se continúa con
tratamiento anticoagulante, a pesar de ello el paciente
presenta alteración del sensorio y cefalea occipital súbita
con alteración de la marcha. Se solicita tomografía cerebral
cuyo reporte se encontró dentro de límites normales.
Figura 1. RX de tórax: radiografía sin opacidades o cambios signicativos que expliquen
deterioro respiratorio presentado. Fuente: los autores.
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Figura 2. A. TAC de tórax - B. TAC de tórax. Ventana pulmonar de tac de tórax muestra opacidad alveolar en cuña en región basal
derecha, compatible con área de isquemia por infarto pulmonar. Fuente: los autores.
Se consideró entonces la probabilidad de trombosis de
seno venoso, sin embargo no hubo posibilidad de realizar
estudios imagenológicos complementarios, por lo que
se inició la búsqueda de estados procoagulantes; se tomó
anticuerpos antinucleares reportados positivos 1/160 patrón
moteado no y perl de anticuerpos antifosfolípidos de
los cuales se recibió veneno de víbora de Rusell positivo
para anticoagulante lúpico, resto de paraclínicos de perl
negativos. A su vez laboratorios de estudio inicial de
trombolias negativos (proteína C, proteína S, mutación
factor V leyden, citometría de ujo para hemoglobinuria
paroxística nocturna).
Dada la naturaleza tan infrecuente del cuadro clínico y el
hecho de no tener un diagnóstico etiológico del paciente,
se solicita valoración por hematología quienes proponen
cuanticar factor VIII de anticoagulación que arroja un
resultado de sobreexpresión de 223% por encima del rango
normal (tabla 1).
Tras ello y una exhaustiva revisión de la literatura, en
virtud de carencia de estudios clínicos aleatorizados que
aclaren el anticoagulante que le traería más benecio, se
determinó que el tratamiento más adecuado en este paciente
era con warfarina. Actualmente se encuentra en seguimiento
por hematología y medicina interna con evolución favorable
y con adecuada calidad de vida.
A B
1:160 Moteado fino
156.5
39
1.4
1.67
1.32
1.26
Anticoagulante
lupico positivo
0.87
1.02
0.16
3.18
Negativo
Negativo
140
138,5
Negativo
223%
Positivo
Normal
Normal
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Normal
Normal
Negativo
Elevado
Valor Interpretación
EANA
C3
C4:
RNP anticuerpos IgG
Sm Anticuerpos IgG
SSA (Ro) Anti IgG
SSb (la) anti IgG
Ac anti fosfolipidos IgG IgM
Ac anti fosfolipidos IgG IgM
Veneno víbora de Russell
Beta 2 glicoproteina I IgG
Cardiolipina IGG
Cardiolipina IgM
Beta 2 Glicoproteina IgM
Mutación Factor V (Leiden)
Antitrombina III
108%
Proteína c
Proteína S
Citometría para Hemoglobinuria
Paroxística Nocturna
Factor VIII
Tabla 1. Reporte de paraclínicos tomados al paciente
La incidencia anual de TVP en la población general es
de aproximadamente de 1: 1000, cerca de un 30 a 50% de
estos pacientes podrían ser diagnosticados con una afección
DISCUSIÓN
Fuente: los autores.
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de Medicina y Cirugía
Tabla 2. Factores que intervienen en la concentración plasmática
de FVIII
congénita o adquirida llamada estado hipercoagulable
o trombolia, lo que los predispone a la aparición de
trombosis.
1
Se ha documentado en la literatura los términos
“trombolia” y “estados hipercoagulables”, aunque pueden
usarse como sinónimos, existe una distinción entre ellos,
dados por una patogénesis diferente de ambos y por lo
tanto, necesitan un tratamiento diferente.
2
La trombolia es un defecto de coagulación, ya sea
hereditario o adquirido, se conoce que conduce a una
mayor predisposición a trombosis, aunque es multifactorial
(congénitos, adquiridas o mixtas (resultantes de una
combinación de factores genéticos y ambientales), de todos
estos los defectos más comunes son causados por mutaciones
genéticas en genes que codican para los factores V y II.
1
La deciencia de proteína C es un tipo de trombolia
que podría ser un factor de riesgo para TVP, otros que se
reportan: deciencia antitrombina, décit de proteína
S, mutación del factor V de leiden, mutación del factor II
G20210.
3
Los niveles plasmáticos elevados de factores de
coagulación se han asociado con un mayor riesgo de
TVP. Los niveles de factor plasmático están inuenciados
por la edad y la inamación, y un cambio del equilibrio
hemostático hacia un estado procoagulante y parece ser
el mecanismo más plausible para el aumento del riesgo
trombótico.
7
Varios estudios han demostrado continuamente
que los altos niveles de factor VIII son un riesgo fuerte e
independiente para TEV, por otra parte la evidencia de otros
factores (brinógeno y factores V, VII, IX, X y XI) son más
limitados y se conrma solo para algunos de ellos (es decir,
brinógeno, factores IX y XI) pero no para otros (es decir,
factores V, VII y X).
4
Niveles de factores como de brinógeno superiores a 5.0
g / l se han asociado con un aumento de casi cuatro veces
en el riesgo de TVP. Por otra parte en el estudio de Leiden
Thrombophilia se reporta que personas con niveles de
factor IX superiores al percentil 90 (> 129 U / dl) tienen
un riesgo dos veces mayor de TVP después de ajustarse por
edad, género, uso de anticonceptivos orales y lo que llama
la atención, altos niveles de factor VIII y XI.
5
El factor VIII es una proteína clave para el buen
funcionamiento del sistema de la coagulación, tiene un peso
molecular de 265 kDa y su vida media es de 8 a 12 horas.
4
Recientemente se ha documentado que existe una
relación entre el incremento de la concentración plasmática
de FVIII y riesgo de trombosis arterial y venosa. Este factor
tiene como función esencial el activar el factor X actuando
como cofactor de una enzima, el factor IX activado en
presencia de calcio y fosfolípidos.
5
La deciencia de este
factor llega a producir hemolia A, la segunda enfermedad
hemorrágica más frecuente en el mundo, sin embargo el
aumento de este se ha asociado con un defecto en su síntesis
con modicaciones postraduccionales que llegan a producir
una mayor actividad de este factor lo que se traduce en
riesgo de trombosis. Al ser un reactivo de fase aguda, su
elevación no es por efecto de reactante de fase aguda. Así,
concentraciones mayores a 150 ui/dl incrementan 6 veces el
riesgo de trombosis.
7-8
La determinación de la concentración plasmática del
factor VIII es compleja ya que en ella intervienen múltiples
factores de los que se resalta la concentración de FvW,
además de estos factores ambientales y genéticos (tabla 2).
Factores como el género (mujeres tienen mayores
concentraciones), la raza negra, el ejercicio rutinario, la edad
(cada década de vida aumenta 5 a 6 ui/dl entre otros). Existen
defectos en la síntesis de factor VIII que incrementan su
concentración en plasma. Este incremento es permanente en
el individuo y se sabe que no es secundario a una reacción
de fase aguda.
5
En la actualidad el factor VIII y trombosis es más común
de lo que se piensa y puede estar más allá de la descripción
de series de casos. Estos han permitido establecer algunas
frecuencias, prevalencias y riesgos relativos de la asociación.
Es así, como el incremento de este factor se ha visto con una
prevalencia de 10 a 15% en paciente con TVP, mientras que
en la población general llegan hasta 8%. En una revisión
de la literatura se analizó la relación entre factor VIII y
trombosis, de este se concluyó que es importante reconocerlo
como un factor que causa trombosis y se debe cuanticar en
todo paciente con riesgo
9
, además debe realizarse de rutina
en pacientes en quienes se investiga trombolia. Otros
estudios han propuesto que la suma de factores de riesgo
para trombolia puede aumentar proporcionalmente este
desenlace, así el incremento del factor VIII puede sumarse a
otros factores y potenciar su efecto trombogénico.
Al activarse este factor se separa del factor vW y
forma el complejo factor Xa. Este se genera por medio del
factor IXa y factor VIIIa, al activarse la protrombina se
formará trombina y se convertirá al brinógeno en brina
insoluble y posteriormente formar un coágulo/trombo. Es
así como el exceso de trombina puede llegar a facilitar una
mayor activación plaquetaria y así incrementar el tamaño
del trombo.
10
Otro mecanismo puede estar dado por la
Positivo
Normal
Normal
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Normal
Normal
Negativo
Elevado
Coeficiente FVIII/FvW
Elevado
- Variantes del gen del FVIII (incrementan la producción)
- Variantes del gen del FvW (aumentan la afinidad por el FVIII)
- Disminución de la depuración del FVIII (genética o adquirida)
Normal
- Grupo sanguíneo
- Variantes del gen del FvW
- Variantes en otros genes de la biosíntesis del FvW
- Reacción de fase aguda
- Disminución de la depuración de FVIII (genética o adquirida
- Disfunción endotelial.
Fuente: los autores.
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de Medicina y Cirugía
sensibilidad reducida de la proteína C activada que es el
principal anticoagulante natural, lo cual tendría un impacto
protrombótico importante.
11
Abordaje general del paciente con trombolia
La evaluación de los estados hipercoagulables subyacentes
en pacientes con trombosis es un acertijo clínico frecuente.
Las pruebas de trombolias a menudo se realizan de forma
reexiva sin un enfoque estratégico ni una apreciación clara
de las implicaciones clínicas
12
(gura 3).
Si bien, la literatura reporta el bajo rendimiento diagnóstico
de las pruebas de trombolia, estas no deben ordenarse de
forma rutinaria durante el contexto agudo dado que rara
vez en el paciente con resultado positivo afectará el manejo
clínico.
8
La aproximación a cualquier paciente con eventos
trombóticos y la búsqueda de su etiología está ligada con
diferentes circunstancias clínicas. El punto más importante
es determinar si se está frente a una trombolia provocada
o no provocada; las características que más se asocian para
realizar trombosis no provocadas son: una edad menor a
50 años; la historia familiar en primer grado con historia
de trombolia, trombosis arterial o trombosis venosa en
lugares inusuales (seno venoso cerebral o abdominal) y
tromboembolia venosa recurrente.
13
Al tener certeza que el paciente puede presentar riesgo de
trombolia no provocada, debe investigarse enfermedades
congénitas y hereditarias solicitando perl autoinmune,
perl de síndrome antifosfolípido, niveles de proteína C y
S, nivel de antitrombina, protrombina y nivel de factor V
de Leyden; es importante tener en cuenta que es posible
orientar la solicitud de dichos laboratorios y elevar la
sospecha de una etiología está ligada con diferentes
circunstancias clínicas del paciente.
14
Es así como ya se ha dicho previamente que el aumento
de los niveles de factor VIII es un factor de riesgo bien
establecido para la TVP, cuyo etiopatogenia aún no se conoce
bien.
15
Corroborando estudios previos, el aumento de FVIII,
VWF y dímero D en pacientes con TVP previa, hasta casi
50% de los pacientes presentaron niveles elevados de
FVIII, lo que sugiere la presencia de un persistente estado
hipercoagulable. Sin embargo, los determinantes de la
elevación constante de FVIII en pacientes con TVP previa
siguen siendo una cuestión de debate.
15,16
Una aproximación al tratamiento
La terapia anticoagulante está indicada en todos los
pacientes con TVP dado que la embolia pulmonar se puede
llegar a producir en cerca de 50% de los individuos no
tratados. Dado que los eventos trombóticos de este tipo
de pacientes no son provocados por un evento externo, la
medida terapéutica de cualquier trombolia heredada es
anticoagulación de manera indeterminada. En la literatura
médica existen pocos estudios que involucran pacientes con
mutaciones genéticas y dado que su frecuencia es tan baja,
existe literatura escasa, sin embargo el lineamiento actual
parece ser warfarina.
6
Figura 3. Tomada de Connors, J. M. (2017). Thrombophilia testing and venous thrombosis. New England Journal of Medicine,
377 (12), 1177-1187. FVL: Factor V Leyden, PTG: mutación en gen de protrombina, aPL: Síndrome antifosfolípido, MPN: Neoplasia
mieloproliferativa. Factores provocadores débiles: Cirugía menor o viaje aéreo prolongado.
73
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Según la literatura, la mutación mencionada propiamente,
reportes de casos de pacientes con factor VIII sobreexpresado
denotan el riesgo tan importante de trombosis (37% en los
primeros dos años) y su prolaxis secundaria realizada
con warfarina o heparina permanente teniendo resultados
favorables, por lo que hasta el momento, este sigue siendo el
pilar angular del tratamiento para estos pacientes.
17,18
La warfarina es un antagonista de la vitamina K,
anticoagulante oral más utilizado para la prevención y
tratamiento de tromboembolismo venoso y arterial. Su
mecanismo de acción radica en la inhibición de la enzima
epóxido reductasa, bloqueando así la activación de factores
de coagulación vitamina K-dependientes (factores II, VI, IX y
X) y se debe evaluar la relación riesgo/benecio de la terapia
a largo plazo.
19
La duración de la terapia anticoagulante
varía con el contexto clínico, así como con los valores y
las preferencias del paciente. Es importante realizar más
estudios a futuro, prospectivos y de intervención para tener
evidencia más sólida en cuanto al manejo de estos pacientes.
Los autores declaran no tener ningún conicto de
intereses.
CONFLICTO DE INTERÉS
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