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REPERT MED CIR. 2022;31(3):223-229
de Medicina y Cirugía
Vol.
31
N°3 . 2022
Carolina Bautista Saiz MD
a
Mónica María Mora MD
a
José Fernando Polo MD
b
Luz Dary Gutiérrez Castañeda
c
a
Patología, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Grupo Patología, Célula y Tejido, Bogotá DC, Colombia.
b
Patólogo, Sociedad de Cirugía de Bogotá - Hospital de San José y Hospital Infantil Universitario de San José, Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá D.C., Colombia
c
Bacterióloga. M. Sc. PhD, Instituto de investigaciones. Grupo Ciencias Básicas en Salud CBS-FUCS, Fundación Universitaria
de Ciencias de la Salud. Bogotá, DC, Colombia.
El cáncer de mama debe considerarse como un problema de salud pública ya que es la causa principal de muerte en
mujeres en el mundo. Se conoce que es multifactorial y heterogéneo de manera que cada tumor tiene características genéticas
y moleculares propias, lo cual se reeja en el comportamiento clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. La proteína 7
unida al receptor del factor de crecimiento (GRB7) hace parte de un grupo de proteínas GRB que median la interacción entre
receptores tirosina cinasa y proteínas efectoras en algunas vías de señalización involucradas en transducción de señales,
migración celular y angiogénesis. Esta proteína es codicada por el gen GRB7 localizado en el cromosoma 17 en el locus
17q11–21, cerca del gen ERBB2, lo que sugiere coamplicación y coexpresión de estos dos genes en el desarrollo del cáncer.
Se ha visto que la proteína GRB7 por sí sola está presente en la biología molecular implícita del cáncer de mama, interviniendo
en la proliferación y migración celular facilitando así la invasión y posibles metástasis. Se considera como un factor de mal
pronóstico en esta enfermedad.
Palabras clave: ERBB2, proteína 7 unida al receptor del factor de crecimiento GRB7, cáncer de mama, transducción de señal.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: febrero 8 de 2021
Fecha aceptado: agosto 10 de 2021
Autor para correspondencia:
Luz Dary Gutiérrez
ldgutierrez@fucsalud.edu.co
DOI
10.31260/Repert Med Cir.01217372.1119
La proteína La proteína 77 unida al receptor unida al receptor
del factor de crecimiento del factor de crecimiento ((GRBGRB77))
en cáncer de mamaen cáncer de mama
Growth factor receptor-bound protein Growth factor receptor-bound protein 77 ((GRBGRB77))
in breast cancerin breast cancer
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2022;31(3):223-229
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El cáncer de mama es la causa principal de muerte por
neoplasias en mujeres alrededor del mundo, su incidencia
ha aumentado en forma signicativa en los últimos 30 años,
por lo que se considera un problema de salud pública. De
acuerdo con las estadísticas de GLOBOCAN 2018, una de
cada cuatro mujeres con cáncer presenta este tipo de tumor.
1
La mortalidad para 2018 fue de 626.679 casos. En Colombia
se presentaron 13.380 casos nuevos en 2018
2
y ocupa el
tercer lugar en mortalidad con una tasa de 8%.
3
El cáncer de mama es una enfermedad multifactorial y
heterogénea.
4
En las últimas décadas se han identicado
características genéticas y moleculares que varían de un
tumor a otro, lo cual se ve reejado en el comportamiento
clínico, la respuesta al tratamiento y el pronóstico.
5
Perou
C. y col. caracterizaron 65 muestras de tumores de 42
pacientes con perles de expresión por medio del uso de
microarreglos de cADN que representaban 8.102 genes. Con
los hallazgos de este estudio se establecieron los siguientes
subtipos intrínsecos: luminal A, luminal B, HER2 (receptor
epidérmico humano-2) enriquecido, basal o triple negativo
y el subtipo normal.
6
El luminal A se caracteriza por una
alta expresión del gen del receptor de estrógenos (ESR1),
el factor de transcripción GATA 3 y la citoqueratina 8/18.
El luminal B presenta expresión de ESR1 y de otros genes
como el factor de crecimiento epidérmico 1 y 2 (ERBB1
y ERBB2) y la ciclina E1. El subtipo HER2 enriquecido
tiene una alta expresión del gen ERBB2 y GRB7, con
receptores de estrógenos negativos. El subtipo basal expresa
citoqueratinas 5/6 y 17 sin expresión del ESR1 y el subtipo
normal muestra expresión de genes normalmente presentes
en el tejido adiposo y células mioepiteliales con muy baja
expresión de genes epiteliales luminales.
6,7,8
Entre 15 y 30% de los cánceres de mama sobreexpresan la
proteína HER2, lo que se ha relacionado con pobre respuesta
a las terapias tradicionales como la hormonal. Además, estas
INTRODUCCIÓN
pacientes presentan una supervivencia libre de enfermedad
reducida y un comportamiento tumoral agresivo, reejado
en grados histológicos altos, índices de proliferación celular
elevados y un mayor número de metástasis.
9
El HER2 pertenece a la familia de receptores tirosina
quinasas transmembrana del factor de crecimiento
epidérmico (EGF), el cual es codicado por el gen ERBB2
localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q12-
21).
10
En los últimos años la región genética donde se ubica
el gen ERBB2 ha sido una de las más estudiadas y se han
identicado varios genes contiguos que se coamplican
junto con el ERBB2
11
como son el MIEN1 y GRB7.
El gen MIEN1 codica una proteína unida a la membrana
constituida por 115 aminoácidos, involucrada en la
adhesión, migración e invasión de células cancerosas, la
cual se ha visto expresada tanto en carcinoma in situ como
en lesiones metastásicas.
12,13
Este gen desarrolla su función
biológica aumentando la expresión de otras proteínas como
la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9)
14
, el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la actina, esta última
un componente fundamental del citoesqueleto. Sin embargo,
la información de este gen aun es limitada y se requieren más
estudios para establecer su perl biológico completo.
15,16
A
diferencia del MIEN1, es mayor la información disponible
del gen GRB7 y su coamplicación junto con el gen ERBB2 en
el cáncer de mama. La expresión de GRB7 se ha involucrado
en el crecimiento, migración y proliferación celular, lo cual
conere resistencia al tratamiento con anticuerpos dirigidos
contra la proteína HER2.
10,11,17
Esto ha llevado a postular a la
proteína GRB7 como un biomarcador de mal pronóstico y
con posible utilidad terapéutica.
18,19
Dada la importancia que
ha adquirido GRB7 en cáncer de mama en los últimos años,
el objetivo de esta revisión es describir sus características
moleculares y los mecanismos reguladores que relacionan a
GRB7 con cáncer de mama.
ABSTRACT
Breast cancer should be recognized as a public health problem since it is the leading cause of death among women
worldwide. It is known to be a multifactorial and heterogenous disease. Each tumor has its particular genetic and molecular
features, which are reected by clinical behavior, response to treatment and prognosis. Growth factor receptor-bound protein
7 (GRB7) belongs to the GRB family proteins that modulate the interaction between receptor tyrosine kinases and eector
proteins in some signaling pathways involved in signal transduction, cell migration and angiogenesis. This protein is encoded
by the GRB7 gene located on chromosome 17 at the 17q11–21 locus, near to the ERBB2 gene, suggesting coamplication and
coexpression of these two genes in carcinogenesis. GRB7 protein was found to be related to the implicit molecular biology
of breast cancer, and plays a role in cell proliferation and migration, thus, facilitates invasion and potential metastasis. It is
considered to be a poor prognosis factor in this disease.
Key words: ERBB2, growth factor receptor-bound protein 7 GRB7, breast cancer, signal transduction.
© 2022 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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La proteína 7 unida al receptor del factor de crecimiento
(GRB7) es miembro de la familia de proteínas adaptadoras
GRB que incluye GRB10, GRB7 y GRB14. Estas median
la interacción entre receptores tirosina cinasa activados
(fosforilados) y proteínas efectoras corriente abajo en
vías de señalización involucradas en transducción de
señales, migración celular y angiogénesis.
20
Esta proteína es
codicada por el gen GRB7, el cual se encuentra localizado
en el cromosoma 17 en el locus 17q11–21, cerca del gen
ERBB2
18,21
, en donde forman el núcleo del amplicon 17q12
sugiriendo que la coamplicación y coexpresión de estos
dos genes están implicados en el desarrollo de cáncer.
10
El
gen GRB7 contiene 9,383 bases y 15 exones, 14 de ellos
codican para la proteína y generan tres transcritos (2,107,
2,197 y 2,228 pb) que dieren solo en la región no traducida
cinco prima (5`-UTR) y todos codican la misma proteína de
532 aminoácidos.
20,22
Se ha descrito una variante truncada
de GRB7 (GRB7v) de 447 aminoácidos, la cual es codicada
por un transcrito de 1,667 con solo 13 exones en cánceres de
esófago23 y de ovario.
24
Los miembros de la familia a la que pertenece GRB7 tienen
una estructura altamente conservada. GRB7 es reconocida
como una proteína multidominio
25
conformada por tres
regiones: una amino terminal que presenta un dominio
rico en prolina, la región central GM (por Grb y Mig) y
GRB7, ESTRUCTURA Y UBICACIÓN
Figura 1. Representación de la vía de señalización donde participan las proteínas HER2/GRB7/AKT/ERK1/2. GRB7 es una proteína adaptadora
que participa en varias vías de señalización que conducen a varios procesos celulares relacionados con cáncer. Fuente: los autores.
la región carboxilo terminal en donde se ubica el dominio
SH2.
17,18
La región amino-terminal de GRB7 contiene una
con cinco regiones consenso Prolina-x-x-Prolina, que se
cree que media la interacción con otras proteínas que aún
no se han denido.
26
La región central de GRB7 tiene un
dominio de cerca de 300 aminoácidos que muestran una alta
homología con un gen de Caenorhabditis elegans, el gen Mig-
10.
27
Este ha sido involucrado en la migración de células
neuronales durante el desarrollo, por lo cual se ha sugerido
un rol de GRB7 en la regulación de la migración de células
mamíferas.
28
La región central contiene tres dominios: RA
(asociado a Ras) por lo cual se cree que GRB7 interactúa
con las GTPAsas de la superfamilia Ras y de esta forma
regula la progresión del cáncer, un dominio de homología
a pleckstrina (PH) y el dominio BPS (entre PH y SH2) el
cual interactúa principalmente con el receptor de insulina
activado en el dominio SH2.
18
Consistente con sus dominios estructurales, GRB7
interactúa con una gran variedad de residuos fosfo-tirosina
en receptores tirosina quinasa como EGFR (receptor del factor
de crecimiento epidérmico)
29
, HER-2,HER3, HER4, PDGFR
(receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta),
EphB1 (receptor 1 DE efrina tipo B), c-Kit y con tirosina
quinasas no receptoras como la quinasa de adhesión focal
(FAK) y la proteína quinasa B (Akt); todos ellos conocidos
como “socios de unión” (más de 20)
17,30
(gura 1).
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En tejido normal GRB7 está expresado en páncreas, hígado,
pulmón, testículos y riñón, entre otros.
10
Tiene un perl de
expresión más elevado en páncreas que en riñón, próstata
e intestino, y aún más alto en estos últimos que en colon
hígado, pulmón y testículos.
31
La expresión de la proteína
GRB7 ha sido reportada en el citoplasma, en uniones focales,
gránulos de estrés y el núcleo.
32,33
Aunque el dominio SH2
de GRB7 se encuentra principalmente como un monómero,
varios estudios han reportado que puede hallarse como
un homodímero. Se ha sugerido que la dimerización del
dominio SH2 afecta la estabilidad estructural y la habilidad
de unión del péptido tirosina fosforilado de GRB7.
34
El
GRB7 es fosforilado en residuos serina y treonina en células
quiescentes y en las células estimuladas con factor de
crecimiento. La fosforilación en el residuo tirosina de GRB7
induce la unión a receptores tirosina quinasa.
17,26
Varios estudios han establecido la relación del gen
GRB7 con el cáncer de mama basados en su frecuente
coamplicación y coexpresión con el HER2 en un grupo de
cáncer de mama.
18,42-44
Dicho grupo representa entre 15 y 30%
de las neoplasias malignas de mama y es denominado como
HER2 enriquecido, el cual se caracteriza principalmente por
la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) en la supercie de la membrana
celular y un fenotipo tumoral complejo con características
clínicas y patológicas poco favorables y de mal pronóstico,
como la pobre diferenciación histológica, aumento del
índice de proliferación celular y mayor probabilidad de
hacer metástasis y afectar ganglios linfáticos.
17,18,44
El primer estudio que identicó la coexpresión de GRB7 y
HER2 en líneas celulares de cáncer de mama fue el realizado
en 1994 por Stein y col. en donde reconocieron la unión
de estas dos moléculas a través del dominio SH2.
42
Después
varias investigaciones que han medido dicha expresión por
medio de diferentes técnicas como RT-PCR y Western Blot
10
han permitido conocer que GRB7 facilita y amplica las
cascadas de transducción de señales mediadas por HER2
EXPRESIÓN, FOSFORILACIÓN Y
LOCALIZACIÓN SUBCELULAR
COAMPLIFICACIÓN Y COEXPRESIÓN
DE HER2 Y GRB7 COMO FACTOR
PRONÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA
Una de las características del gen GRB7 más estudiadas es
el papel que desempeña en la proliferación y el crecimiento
celular, el cual está mediado por la expresión de genes de la
familia ERBB.
17
Bai y col. encontraron que la sobreexpresión
de GRB7 en cáncer de mama subtipo HER2 enriquecido
facilita la fosforilación de HER2 y AKT, activando cascadas
de transducción de señales que llevan a la síntesis de ADN
y proliferación celular.
35
Usando RNA interferente (RNAi),
Luoh y col. inhibieron de forma transitoria el GRB7 en
células de cáncer de mama, encontrando una disminución
de la proliferación en múltiples líneas celulares que a la vez
sobre expresaban HER2.
11
Así mismo, se ha reportado que
el aumento en la proliferación en cánceres de mama que
sobreexpresan HER2 se debe a un aumento en la vía de
señalización HER2/GRB7/RAS.
36
Además se ha encontrado unión selectiva de GRB7 a la
caveolina-1, una proteína integral de membrana presente en
la mayoría de las células, con mayor frecuencia en adipocitos,
neumocitos tipo I, células endoteliales, del musculo liso y
broblastos; dicha unión aumenta el crecimiento celular
independiente de anclaje.
37,38
Se ha observado que la
interacción entre GRB7 y HER2 facilita la activación de RAS-
GTP lo que le permite tener control sobre la proliferación
celular y actuar como un centro de integración de señales.36
Todos estos hallazgos muestran que GRB7 es fundamental en
el desarrollo y progresión del cáncer de mama.
La invasión de la membrana basal y la diseminación de las
células cancerosas a otros órganos es un proceso complejo
en el cual también se ha visto involucrado la GRB7. Giricz
y col. encontraron que al inhibir el GRB7 bloqueando la
fosforilación del ERK que ocurre en respuesta a señales de
estímulo del EGRFR/EGF en cultivos de células con subtipo
de cáncer de mama triple negativo, disminuyó la capacidad
invasiva de las células y aumentó la apoptosis de estas.
41
Además, su presencia se ha correlacionado con metástasis a
ganglios linfáticos. Estos hallazgos sugieren que la presencia
del gen GRB7 es un marcador de mal pronóstico y conere
un mayor riego para el desarrollo de metástasis.
17
La sobreexpresión de GRB7 estimula la migración
celular por medio de diferentes interacciones moleculares.
GRB7 Y PROLIFERACIÓN CELULAR
GRB7, INVASIÓN Y METÁSTASIS
GRB7 Y MIGRACIÓN CELULAR
La primera de ellas es la unión FAK-GRB7 que regula
la migración mediada por integrinas.
17,39
El dominio SH2
del GRB7 interactúa con la tirosina 397 de FAK lo que
genera migración celular hacia la bronectina.
37
La segunda
asociación es la unión de GRB7 con la tirosina 14 fosforilada
de la caveolina que promueve la migración celular
independiente de anclaje y la estimulada por el factor
de crecimiento epidémico (EGF).
38
La tercera interacción
identicada es la unión del receptor tirosina quinasa con
el EphB1 con el GRB7 mediada por su dominio SH2, lo
cual permite que el EphB1 estimule la motilidad de los
broblastos en la matriz extracelular.
17,40
de Medicina y Cirugía
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y su complicación inuye en la respuesta al tratamiento,
generando resistencia al trastuzumab, disminución de la
supervivencia y aumento de la recurrencia tumoral.
17,18
Así
mismo la expresión de GRB7 se ha correlacionado con el
grado tumoral alto, mayor tamaño de la neoplasia primaria,
mayor compromiso de ganglios linfáticos y menor tasa de
supervivencia.
45
En la tabla 1 se citan algunos estudios
sobre el gen GRB7 y los resultados obtenidos relacionados
con la tasa de supervivencia y recurrencia; lo cual reeja el
valor de este gen como un factor pronóstico de resultados
adversos en cáncer de mama y del objetivo terapéutico.
10
La amplicación y sobrexpresión del GRB7 se ha
identicado en diferentes tipos de neoplasias malignas
como el cáncer gástrico, esofágico, ovárico y de mama, en
donde se ha reconocido su gran capacidad para interactuar
con múltiples moléculas, participar en diferentes vías de
señalización y regular importantes funciones biológicas
CONCLUSIÓN
Estudio (año) Objetivo
Evaluar la expresión de GRB7 y estudiar su asociación
con la supervivencia y otras variables clínicas.
Relación entre la expresión génica y recurrencia en
pacientes con cáncer de mama triple negativo tratados
con quimioterapia adyuvante que contiene doxorrubicina.
Correlación de la expresión de GRB7 por IHQ con la
expresión y amplificación de HER2, y otros factores
pronósticos del cáncer de mama invasivo.
Evaluar la participación funcional de GRB7 en cáncer de
mama resistente a trastuzumab y lapatinib
Método
Inmunofluorescencia
PCR cuantitativa contranscriptasa
inversa
Inmunohistoquímica y FISH
Eliminación de la expresión de GRB7
con transfección transitoria de siRNA.
Resultado
La alta expresión de GRB7 está asociada con una
disminución de la supervivencia
La mayor expresión del gen GRB7 se asoció con una
elevada recurrencia en cáncer de mama triple negativo
La expresión de GRB7 se correlacionó con:
- mayor sobreexpresión y
amplificación de HER2
- negatividad de ER.
- positividad de p53.
La expresión de GRB7 es esencial para la
proliferación y crecimiento celular
Nadler y col. (2010)(10)
Sparano y col. (2011)(19)
Bivin y col.
(2016)(18)
Shiuh-Wen Luoh y col.
(2019)(11)
Tabla 1. Estudios sobre el gen GRB7 y los resultados obtenidos relacionados con la tasa de supervivencia y recurrencia
Los autores declaran no presentar conictos de intereses.
CONFLICTO DE INTERESES
como la migración, supervivencia y proliferación celular,
otorgando cierto potencial invasivo a las células neoplásicas.
Sus características han sido estudiadas en el cáncer de
mama dada su coamplicación con el gen ERBB2, en donde
diferentes estudios coinciden en su papel fundamental en
el proceso de migración y proliferación celular, además
de su interpretación como un factor de mal pronóstico
por su asociación con un mayor índice de recurrencia,
menor supervivencia, características fenotípicas agresivas
como negatividad para receptores de estrógenos y mayor
amplicación del ERBB2, además de la pobre respuesta
al tratamiento; sin embargo, dichas características hacen
de esta molécula un potencial biomarcador y objetivo
terapéutico.
10,18,45
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