La insuficiencia suprarrenal primaria (IA) fue descrita por Thomas Addison en 1855, conocida después como Enfermedad de Addison ^{1 , 2} , caracterizada por un cuadro de “debilidad y languidez generalizada, irritabilidad del estómago y un cambio peculiar en el color de la piel.” ³ Para esa época la principal causa se atribuía a infección por tuberculosis (TBC) diseminada ¹ , sin embargo con el paso del tiempo en los países desarrollados es cada vez menos una causa de dicha afección siendo superada por la etiología autoinmune. Reportes de incidencia en países del tercer mundo ¹ llevan a mantener la alta sospecha en nuestro medio del origen infeccioso, en especial en pacientes con VIH, para de esta manera lograr un diagnóstico temprano y evitar la alta mortalidad.

El objetivo de nuestro artículo es realizar una revisión narrativa de la literatura más reciente en lo que respecta a el tema de adrenalitis tuberculosa, incluyendo el enfoque, manejo y seguimiento en el caso de insuficiencia suprarrenal primaria (IA) por TBC.

Se realizó una búsqueda de todos los artículos disponibles en los últimos 5 años bajo los descriptores en ciencias de la salud (DeCS) enfermedad de Addison, tuberculosis, insuficiencia suprarrenal primaria y adrenalitis en español en las bases de Google scholar y LILACS, y en ingles en PubMed y ClinicalKey para los descriptores Addison’s disease, tuberculosis y Adrenal Insufficiency. Se incluyeron tanto artículos de revisión, como reportes de caso y guías de manejo de los últimos 5 años y las publicaciones anteriores a 2015 en los casos en que no se contó con disponibilidad de literatura más reciente.

La IA se considera como la manifestación clínica de la pérdida de la función endocrina de la glándula suprarrenal por disminución del volumen de tejido glandular, asociándose con una deficiencia de los niveles de cortisol y mineralocorticoides endógenos ⁴ . Por otra parte, la crisis adrenal se refiere al cuadro clínico de hipotensión y/o choque hipovolémico, secundario al déficit de mineralocorticoides por una insuficiencia adrenal primaria aguda ⁵ que condiciona una emergencia endocrinológica. Se considera que al menos el 90% de la corteza adrenal se debe haber destruido para evidenciar dichas manifestaciones, sumada a la velocidad de destrucción del tejido. ⁶ Al referirnos a adrenalitis, se habla del proceso inflamatorio de las glándulas suprarrenales que pueden asociarse o no con destrucción de estas y que en la actualidad se considera secundaria a autoinmunidad; mientras que el término de adrenalitis por TBC hace referencia al proceso inflamatorio secundario a la diseminación hematógena. ⁷

La principal causa de IA se atribuye a condiciones a patologías, de acuerdo con la literatura revisada reportan una prevalencia entre 93 y 140 casos por millón y una incidencia estimada de 4.7-6.2 por millón la cual varía según la región. ^{3 , 8} En países desarrollados la destrucción autoinmune mediada por autoanticuerpos se evidencia entre 44.4 a 91.2% y hasta en 47% puede presentarse como parte de un síndrome poliglandular autoinmune. ³ Por otra parte, en los países en vía de desarrollo y tal como sucedió en la primera mitad del siglo XX, la principal causa se atribuye a las patologías infecciosas, la más frecuente es por M. tuberculosis con una incidencia variable entre 4.7 y 8.3 por millón, en algunas series hasta 110 casos por millón ³ y se cuenta además con reportes de Sudáfrica con 34% ⁵ y de India 47%. ^{3 , 9} Es de mencionar que hasta un tercio de los pacientes con enfermedad de Addison no llegan a tener diagnóstico etiológico. ^{9 , 10}

La IA es la endocrinopatía más frecuente en población de pacientes con infección VIH/SIDA, con reportes en hospitalizados hasta 17% y 4% en ambulatorios. Por otra parte, se han encontrado prevalencias variables de 14% hasta 76%. ¹¹ En cuanto a etiología infecciosa de carácter oportunista, la infección por citomegalovirus en pacientes que no han iniciado terapia antirretroviral se ha reportado en 93% de muestras de patología. ¹¹ La infección por TBC continua siendo una de las etiologías más comunes, ya sea como infección primaria o como diseminación del proceso infeccioso a glándula suprarrenal; con algunos autores comentando su tasa de detección hasta en 6% de los casos de los cuales entre 0.3-0.5% desarrollarán el cuadro de adrenalitis. ⁷ Además, se ha reportado la asociación de IA en pacientes críticos con diagnóstico de VIH/SIDA hasta en 19%. ¹¹

En lo que respecta a la crisis adrenal, ante la variedad de definiciones usadas en los distintos estudios, es difícil determinar una incidencia. Sin embargo, puede ser la primera manifestación de IA hasta en 50% de los pacientes. Se ha determinado

el riesgo de crisis adrenal en pacientes con IA en 6-10 crisis por 100 pacientes/año de acuerdo con estudios retrospectivos, con alta posibilidad de sesgos. ⁵ En un estudio prospectivo en 423 pacientes con un total de 64 episodios de crisis adrenal (incluyó pacientes con insuficiencia adrenal primaria y secundaria) se determinó un promedio de 8.3 crisis/100 pacientes año y una mortalidad a 2 años de seguimiento de 0.5 muertes/crisis por 100 pacientes/año. ¹²

La disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal está en relación con el grado de inmunodeficiencia en pacientes con infección por VIH, siendo más severa en aquellos que no han comenzado la terapia antirretroviral. Inicialmente se da una elevación de los niveles de cortisol por el estado inflamatorio crónico en esta afección, que conlleva a una producción de mediadores inflamatorios como IL-1, IL-6 y TNF-alfa ( figura 1 ), sumada a la hiperestimulación mediada por la proteína de envoltura gp120 propia del VIH. Al estado de hipercortisolismo se asocia un aumento de liberación de hormona adrenocorticótropa (ACTH) con niveles elevados de IL-2 e IL-4 que actúan disminuyendo la afinidad de los glucocorticoides por sus ligandos, llevando a un estado de resistencia a los mismos. ¹¹

Ante el aumento de ACTH se desarrolla una respuesta alterada a la aldosterona pudiendo generar cambios en el balance electrolítico, así como un estado de hiperaldosteronismo. En estos pacientes se genera un aumento de síntesis de cortisol derivado de andrógenos, por disminución de la actividad de la enzima 17,20-hidroxilasa con la consecuente reducción en los niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA). ^{9 , 11} De esta manera, en la medida en que progresa la enfermedad por VIH, en especial en estadios con conteo de células CD4 menores de 100 cel/mm ³ , se favorece la posibilidad de diseminación de la infección por el bacilo de TBC desde un foco activo, por lo regular en pulmón, intestino o riñón, ya sea por vía hematógena o linfática. ^{11 , 13} Al principio habrá un aumento del tamaño de la glándula como compensación inicial para la producción hormonal a pesar del efecto destructivo directo del bacilo sobre el tejido adrenal, pero si el proceso inflamatorio persiste progresa a necrosis y destrucción del tejido cortical ^{9 , 11} lo cual explica el diagnóstico de la enfermedad en estadios avanzados, incluso en episodios de estrés severo por enfermedades graves, y los estadios subclínicos leves iniciales con síntomas inespecíficos que se atribuyen de manera frecuente a la falta de tratamiento o a efectos secundarios de la terapia iniciada. Aunque la evidencia es limitada, se ha visto que en pacientes que presentan coinfección de VIH y TBC activa los niveles de cortisol tienden a estar levemente elevados, aunque la relación cortisol/DHEA está alterada hasta 4 veces más que en pacientes con VIH, sumado a que los niveles de cortisol se correlacionan en forma negativa con respecto al conteo de linfocitos T-CD4+. ¹⁴

En la adrenalitis o IA secundaria a TBC se considera como principal factor de riesgo la infección por VIH, en especial con conteos de linfocitos CD4+ por debajo de 100 cel/mm ³ . ¹⁵ En lo que respecta a la crisis adrenal, se deben tener en mente ciertos factores de riesgo para mantener una alta sospecha y realizar intervenciones de manera temprana y no hasta contarse con el cuadro característico y severo con choque refractario y alteración del estado de conciencia. Los pacientes con IA conocida son la principal población en riesgo. ^{5 , 12} Por otra parte el retiro de corticoides exógenos no solo cuenta como factor de riesgo sino además un precipitante de las crisis adrenales y en el caso de quienes no tienen un diagnóstico previo de IA primaria se debe siempre recordar que el uso de glucocorticoides ya sea inhalados, tópicos, nasales, inyectables, intraarticulares o intradérmicos pueden llegar a generar algún grado de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), lo cual puede aumentar en los casos de manejo concomitante con medicamentos que intervengan en el metabolismo de los mismos como itraconazol y en pacientes con VIH la terapia con ritonavir o (aunque menos frecuente) en casos de suplencia con levotiroxina dado que esta aumenta el metabolismo periférico de cortisol. ⁵

Figura 1

Fisiopatología de la insuficiencia suprarrenal primaria por infección por tuberculosis. TNF: factor de necrosis tumoral; GC: glucocorticoides; ACTH: hormona adrenocorticótropa.

Considerando que la gravedad de los síntomas depende de la velocidad de destrucción del tejido glandular y que requiere un compromiso de 90% ¹¹ , no se tendrá una clínica sugestiva en los estadios iniciales y hasta en 50% de los casos el diagnóstico se realiza en el escenario de una enfermedad grave concomitante con una crisis adrenal ( tabla 1 ). ⁵ Inicialmente los síntomas son inespecíficos pudiendo referir por parte del paciente fatiga, pérdida de peso (entre 2-15 k por anorexia y deshidratación) y alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómito y dolor abdominal). ^{1 , 5} Por otra parte, entre los síntomas clásicos, la hiperpigmentación cutánea (piel bronceada) se describe entre 41-74% debido al aumento de producción de propiomelanocortina, y la hipotensión postural hasta en 55-68% de acuerdo con la serie que se revise. ^{1 , 5} Adicionalmente se han descrito síntomas menos específicos entre los que destacan mialgias y artralgias, que responden a la administración de glucocorticoides ¹ y con menos frecuencia paraplejia espástica, parálisis simétrica ascendente, calcificaciones del cartílago auricular y el signo de Rogoff (dolor en el ángulo costovertebral sin causa aparente). ¹ El compromiso del eje HHA puede cursar con alteraciones neuropsiquiátricas dentro de las cuales se destaca la depresión . ³ Como se había mencionado antes, lo inespecífico de la clínica lleva a que sea necesario mantener una alta sospecha y búsqueda de IA en pacientes con factores de riesgo, destacándose aquellos con VIH en quienes los síntomas más reportados son fatiga (84-95%), pérdida de peso (66-76%), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómito y dolor abdominal, 49-62%) y mialgias y artralgias (35-40%). ¹¹

A nivel mundial se calcula que cerca de 14 millones de individuos presentan coinfección de VIH y TBC sobretodo en África, con un riesgo 20 veces mayor de reactivación de TBC latente ¹⁴ , por lo cual los síntomas antes enumerados en muchas ocasiones se atribuyen al estado inflamatorio crónico o agudo del proceso infeccioso o en ocasiones a efectos secundarios de la terapia antirretroviral (zidovudina puede causar hiperpigmentación y simular características de IA). ¹¹ Hasta 50% de los pacientes con IA se diagnostican en una crisis adrenal. ¹¹ En este caso, los pacientes cursan con una clínica previa poco específica de anorexia, fatiga, fiebre, letargo e hipotensión ortostática que en muchas ocasiones no genera búsqueda de atención médica o incluso en el personal de salud no sugieren estudios adicionales hasta que se asocia el estado de hipotensión refractaria y choque con alteración del estado de conciencia, que por lo general no responde a manejo con líquidos e inotrópicos. ^{4 , 11}

Figura 2

. Factores de riesgo para tuberculosis extrapulmonar..

Dada la variabilidad clínica del cuadro de IA y ante la similitud de los síntomas con los de infección por TBC, el diagnóstico se configura con una alta sospecha, la demostración de niveles bajos de cortisol y falta de respuesta a estímulos de liberación de este ( figura 3). Como se tiende a medir los niveles de cortisol total, estados como el embarazo, la administración de estrógenos orales y el hipertiroidismo pueden aumentar la presencia de la globulina fijadora de cortisol (CBG) o albúmina, lo que conlleva a un aumento facticio del valor registrado, y estados como cirrosis, síndrome nefrótico, hipotiroidismo o sepsis pueden disminuirlo incurriendo en errores de interpretación y diagnóstico. 1 En general, valores >20 mcg/dL (550 nmol/L) excluyen el diagnóstico y <5 mcg/dL (138 nmol/L) confirman la IA con una sensibilidad de 36% pero especificidad de 100% 11, en muestras por la mañana o estados de estrés 6, 11, mientras que para los valores intermedios o zona gris se realizarán pruebas confirmatorias. Además la medición de niveles de ACTH con valores dos veces sobre el límite superior sugieren también el diagnóstico. 16 Si bien se ha descrito que la excreción de cortisol libre en orina es baja en pacientes con IA grave, hasta en 20% puede ser normal por lo cual no se usa de manera rutinaria. 1

Cuando hay nivel bajo de cortisol y alto de ACTH (esta última determina la característica de afección primaria a nivel adrenal), a menos que se encuentre el paciente con inestabilidad hemodinámica o alta sospecha clínica, se debe hacer confirmación diagnóstica, como ocurre en los casos con valores de cortisol entre 5-19 mcg/dL. 18 Para esto se realiza una prueba de estimulación con corticotropina intravenosa (250 mcg), mediante toma de niveles de cortisol a los 30 o 60 minutos de la infusión y si se obtienen reportes con valores menores de 18 mcg/dL (500 nmol/L) se confirma el diagnóstico. 9, 11

Tabla 1.

Manifestaciones clínicas y de laboratorio en la insuficiencia suprarrenal

Con el diagnóstico por laboratorios de IA, el abordaje radiológico es de utilidad para determinar una posible etología que requiera terapias distintas a la suplencia hormonal. 3, 19 La tomografía computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) son las principales técnicas imagenológicas usadas.

Figura 3

. Algoritmo diagnóstico para insuficiencia suprarrenal primaria. CBG: globulina fijadora de cortisol o transcortina. IA: insuficiencia suprarrenal. ACTH: hormona adrenocorticótropa.

La piedra angular del tratamiento de la IA es la terapia de sustitución con glucocorticoides, con la cual se busca reproducir el ritmo de secreción endógeno de cortisol. ¹ Este principio se aplica tanto para IA crónica como en la crisis adrenal. Además del reemplazo con esteroides se debe asegurar una restitución con fluidos buscando corregir no solo la hipovolemia sino la hiponatremia, que se puede asociar en estos casos con soluciones isotónicas de preferencia cloruro de sodio a 0.9%. ^{5 , 8} Al mismo tiempo se debe iniciar la terapia sustitutiva teniendo en cuenta que al aumentar los niveles de cortisol se puede inducir diuresis acuosa con elevación rápida de niveles de sodio plasmático, elevando el riesgo del síndrome de desmielinización osmótica. ⁵ Por su disponibilidad endovenosa y su efecto tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, la hidrocortisona es el esteroide de elección para la terapia de sustitución. ^{8 , 9} La dosis de inicio son 100 mg como bolo inicial continuando con dosis entre 100-300 mg/24 h por 2 a 3 días más, pudiéndose administrar como bolos cada 6 horas o en infusión continua; el manejo con dosis de más de 50 mg/día de hidrocortisona asegura que se estimule de manera adecuada el receptor de mineralocorticoides. ^{5 , 8 , 24}

En el caso de IA sin crisis adrenal, la dosis se ha estipulado entre 15 a 30 mg día, que se suministran en 2 o 3 dosis administrando 2/3 en horas de la mañana. ^{1 , 9} Luego se continúa con la terapia de sustitución por vía oral, para lo cual si no se dispone de hidrocortisona oral una opción es la prednisolona de 3-5 mg/día ^{8 , 9} , aunque se han descrito dosis de mantenimiento de hasta 7.5 mg/día o con dexametasona a dosis de 0.25-0.75 mg/día ( tabla 2 ).

Tabla 2.

Dosis equivalentes de corticoides con respecto a hidrocortisona

Se recomienda realizarlo por lo menos una vez al año por especialista en endocrinología, prestando atención a síntomas de sobredosificación o deficiencia. El monitoreo de la terapia de reemplazo es en esencia clínico, vigilando la mejoría de la hiperpigmentación, así como el control de las cifras de tensión arterial y estabilidad de peso. La presencia de hipotensión ortostática orienta a terapia farmacológica insuficiente o baja ingesta de sal. En cuanto al seguimiento paraclínico se deben evaluar los valores séricos de sodio y potasio; si bien el seguimiento con cortisol no se recomienda, puede orientar a un adecuado reemplazo, así como los niveles de renina. Se sugiere realizar tamizaje para enfermedades autoinmunes con mayor prevalencia en IA cuando no se ha excluido dicha etiología, aunque no se ha determinado el tiempo óptimo para el mismo se considera que podría ser anual y debe incluir: enfermedad tiroidea, diabetes mellitus tipo 2, falla ovárica prematura, enfermedad celiaca, gastritis autoinmune con deficiencia de vitamina B12. ^{26 , 27}

En cuanto al seguimiento radiológico, en la literatura revisada no se determina la necesidad ni sobre la posibilidad de reversión de las alteraciones anatómicas generadas como respuesta al tratamiento etiológico específico, así mismo no se relata cómo se debe realizar el seguimiento a la respuesta al tratamiento para definir el estado de curación en el contexto de TBC extrapulmonar a nivel adrenal.

Finalmente, si bien se considera que el inicio de la terapia específica contra TBC de manera temprana podría conllevar un beneficio para el control de los síntomas como respuesta al manejo con glucocorticoides, no es claro si esto permitirá una recuperación del tejido adrenal ni tampoco la función previa del eje adrenal tal como describió Bhatia y col. ²⁸ en su serie de casos de pacientes con TBC adrenal, en quienes en un seguimiento de hasta 5 años luego de completar el esquema de manejo antituberculoso no lograron evidenciar recuperación de la función adrenal. Sin embargo, Penrice y Nussey ²⁹ en 1992 reportaron 2 casos de TBC adrenal en los cuales, el primero después de 2 años de seguimiento y el segundo a los 15 años evidenciaron una recuperación de la disfunción glandular logrando suspender el suplemento con corticoides. Ante estos hallazgos contradictorios y la baja frecuencia de la afección, hasta el momento no se cuenta con ensayos clínicos que permitan emitir una indicación del seguimiento en este grupo específico de pacientes. El seguimiento y manejo se extrapolan a las indicaciones para la población general con IA.

La insuficiencia adrenal o adrenalitis por TBC es una afección que ha venido en constante descenso como causa de IA primaria. Sin embargo, en el contexto de reemergencia de infección por VIH, sumada a factores sociales que condicionan las limitaciones de acceso al sistema de salud, la IA por TBC continúa siendo una causa importante en países en desarrollo. Es por esto que se debe considerar y mantener siempre como uno de los diagnósticos diferenciales al momento de abordar un paciente con clínica o sospecha de IA, ya que en estos casos además de la suplencia con corticosteroides como previamente se ha mencionado, el tratamiento de la causa específica es de importancia para impactar en la respuesta clínica de los pacientes, la supervivencia y la calidad de vida.

Por el momento, no existe claridad sobre el pronóstico de recuperación de la actividad adrenal y hasta que no se logren realizar estudios con adecuada metodología para emitir recomendaciones específicas en este escenario, parece que lo más acertado es ofrecer las terapias y medidas de seguimiento y control recomendadas en las guías generales para IA.