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REPERT MED CIR. 2024;33(1):3-13
de Medicina y Cirugía
Jorly Mejia-Montilla MD
a
Nadia Reyna-Villasmil MD
a
Andreina Fernández-Ramírez MD
a
Eduardo Reyna-Villasmil MD
b
a
Facultad de Medicina, La Universidad del Zulia, Maracaibo, estado Zulia, Venezuela.
b
Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo, estado Zulia, Venezuela.
Introducción: el tejido adiposo ha sido objeto de estudio en las últimas décadas y existen nuevos conceptos de su compleja
biología. Se conoce que la obesidad está asociada con un estado inamatorio crónico de bajo grado tanto local como sistémico
y parece desempeñar un papel clave en las consecuencias del aumento en diferentes comorbilidades metabólicas y vasculares.
Discusión: de los diversos tipos de células inmunes que contribuyen a la inamación inducida por la obesidad, los monocitos/
macrófagos en el tejido adiposo juegan un papel central. Las modicaciones estructurales y fenotípicas de ambas células
pueden contribuir no solo a alteraciones inamatorias y metabólicas, sino también ayudar a mantener la homeostasis del tejido
adiposo en respuesta al aumento de la grasa corporal. Los macrófagos son células efectoras esenciales en la organización de la
inamación, ya que se cree que promueven la progresión de la obesidad y los trastornos relacionados. No está completamente
establecido si dichas células ejercen un papel benecioso o nocivo en el tejido adiposo. En cualquier caso, su presencia
modica la biología de las células adiposas especializadas. Conclusiones: en esta revisión se analiza el conocimiento sobre la
contribución de los monocitos/macrófagos dentro del tejido adiposo en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad y las
complicaciones potenciales relacionadas.
Palabras clave: monocitos; macrófagos; tejido adiposo; obesidad; inamación.
© 2024 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
RESUMEN
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: junio 28 de 2021
Fecha aceptado: enero 12 de 2023
Autor para correspondencia:
Dr. Eduardo Reyna:
sippenbauch@gmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1242
Obesidad y monocitos macrófagos Obesidad y monocitos macrófagos
en el tejido adiposo en el tejido adiposo
Adipose tissue monocytes and macrophages Adipose tissue monocytes and macrophages
in obesityin obesity
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
Vol.
33
N°1 . 2024
REPERT MED CIR. 2024;33(1):3-13
4
de Medicina y Cirugía
Keywords: monocytes; macrophages; adipose tissue; obesity; inammation.
© 2024 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
La inamación es la respuesta siológica del organismo
contra estímulos perjudiciales que marca el inicio del
proceso de restauración de la homeostasis activando
moléculas reconocidas por sensores celulares y produciendo
mediadores que actúan en el tejido afectado. Esta respuesta
termina con un proceso regulado conocido como resolución.
Cuando esto no ocurre se produce un estado inamatorio
crónico.
1
La obesidad se considera un estado inamatorio
crónico de bajo grado, asociado con aumento de las
concentraciones circulantes de citoquinas inamatorias y
proteínas de fase aguda, además de concentraciones bajas
de otras moléculas como la adiponectina. Se ha descrito que
la regulación genética local de las proteínas inamatorias
en el tejido adiposo (TA) se asocia con acumulación de
macrófagos.
2,3
La inamación crónica puede conducir a ciclos de
retroalimentación que la conectan al proceso patológico que
la acompaña.
4
Para entender las consecuencias negativas
en obesos se deben conocer los mecanismos celulares y
moleculares, así como la respuesta inmune asociada con la
obesidad que puede producir efectos locales y sistémicos.
Aunque algunas células inamatorias como neutrólos,
mastocitos y linfocitos pueden estar implicados en la
inamación del TA, esta revisión se enfoca de manera
especíca en la relación entre los monocitos-macrófagos en
el TA y la obesidad.
5-7
Se han propuesto diferentes elementos y vías de
señalización para explicar la causa de la acumulación de
células inamatorias en el tejido graso. Los adipocitos
ABSTRACT
INTRODUCCIÓN
Introduction: during the last decades, adipose tissue has been a matter of study, and novel insights into its complex biology
have been described. Obesity is known to be associated with a state of chronic low-grade inammation, both local and
systemic, and appears to play a key role in the consequences of the increased development of dierent metabolic and vascular
comorbidities. Discussion: of the various immune cell types that contribute to obesity-induced inammation, adipose tissue
monocytes/macrophages play a central role. Structural and phenotypic modications of both cells may contribute not only to
inammatory and metabolic alterations, but also to help maintain adipose tissue homeostasis in response to increased body fat.
Macrophages are essential inammation organization eector cells, as they are thought to favor obesity and obesity-related
disorders progression. Whether such cells exert a benecial or deleterious role in adipose tissue is not fully established. In
either case, their presence modies the biology of specialized adipose cells. Conclusions: in this review we discuss what is
known about the contribution of monocytes/ macrophages within adipose tissue in the development and maintenance of
obesity and associated potential complications.
Inamación y tejido adiposo
son capaces de producir varios mediadores incluyendo
citoquinas, quimiocinas y moléculas especícas del
adipocito conocidas como adipocinas. Una característica
propia de la obesidad es el aumento del volumen de los
adipocitos, que secretan grandes cantidades de citoquinas
inamatorias.
8
Se han descrito algunos marcadores asociados
con la hipertroa de los adipocitos como la proteína
amiloide A sérica (PAAS). Esta proteína de fase aguda
participa en la comunicación entre el adipocito y las células
inflamatorias in vitro, la PAAS contribuye a la inamación
local, regulación de la salida de colesterol y lipólisis del
adipocito.
9,10
La hipertroa también puede conducir a
destrucción celular con liberación del contenido que causa
respuestas inamatorias en células vecinas, en especial en
los macrófagos que rodean al adipocito.
11
Por lo tanto las
alteraciones del adipocito podrían tener relación directa
con el estado inamatorio crónico de bajo grado mediante
producción de moléculas proinamatorias y/o liberación de
componentes intracelulares.
Los factores nutricionales también pueden contribuir a la
inamación local. Los ácidos grasos son capaces de unirse
y activar el receptor de tipo Toll-4 (rToll-4) en adipocitos
y macrófagos. La capacidad de los ácidos grasos para
inducir la señalización inamatoria en el TA se atenúa
en ratones que carecen del rToll-4.
12,13
Los ácidos grasos
liberados de adipocitos destruidos por hipertroa también
podrían servir como ligando natural para el rToll-4 y
promover la inamación. El aumento de la concentración
circulante de lipopolisacáridos (LPS) desde la microbiota
intestinal representa un elemento que puede contribuir a
la liberación de citoquinas proinamatorias que se unen
al rToll-4 en la supercie de las células inmunitarias.
14
Por
último, la hipoxia también puede inducir la expresión
de genes proinamatorios en adipocitos y macrófagos,
5
REPERT MED CIR. 2024;33(1):3-13
de Medicina y Cirugía
incorporando un mecanismo adicional a la inamación
crónica observada en los individuos obesos.
15
El estrés del
retículo endoplásmico es otro mecanismo crítico subyacente
a la respuesta inamatoria inducida por la obesidad.
16
Si bien los mecanismos que inducen a la acumulación de
células inamatorias aún no son totalmente conocidos, es
probable que no exista una vía única y así la inamación
observada en individuos obesos se produciría por vías
de señalización inamatoria complejas, superpuestas y
complementarias. En ese caso la obesidad podría denominarse
“inamación estéril”, ya que ningún patógeno o molécula
derivada de este puede identicarse, aunque no pueden
excluirse reacciones antigénicas potenciales, por ejemplo a
LPS o ácidos grasos circulantes.
17
Cualesquiera que sea el
mecanismo inductor, la inamación resultante conduce a
una respuesta compleja en la cual macrófagos y adipocitos
forman un asa de respuesta paracrina. Esta comunicación
acentúa y automantiene los cambios inamatorios dentro
del TA.
18
Se sabe que las células inamatorias están presentes en el
TA hipertroado. Se ha descrito la presencia de células del
sistema inmune innato y adaptativo en modelos animales y en
humanos obesos. Los monocitos y macrófagos son parte del
sistema inmune innato y representan una gran proporción
de la fracción de células no adipocitarias (vascular estromal)
dentro del TA. También existen informes de la acumulación
de macrófagos tanto en ratones con obesidad inducida
por dieta como en humanos y se demostró que su número
era directamente proporcional a las diferentes medidas de
adiposidad.
19
Los macrófagos proporcionan una defensa inmediata contra
patógenos y coordinan la inltración con los leucocitos.
También contribuyen al equilibrio entre disponibilidad
y eliminación de antígenos a través de la fagocitosis y la
posterior degradación de microbios, células senescentes o
apoptóticas. Su papel es esencial para desencadenar, dirigir
y terminar la respuesta inmune adaptativa. De igual forma,
colaboran con las células T y B a través de las interacciones
célula-célula y mecanismos basados en liberación de
citoquinas y quimiocinas. Los macrófagos derivados de
la diferenciación de monocitos circulantes después de la
extravasación dentro del tejido se someten a activación
local. En los sitios de infección o cicatrización, por ejemplo,
la selección de monocitos y sus precursores desde la médula
ósea resulta en la acumulación de macrófagos en los tejidos.
20
Los monocitos circulantes se liberan de la médula ósea
como células no diferenciadas y circulan en la sangre de 1
a 3 días. Se conoce que presentan fenotipos heterogéneos
caracterizados por la presencia de varios marcadores
celulares. El de supercie especíco para la población
Tráco y fenotipos identicados
Acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y
obesidad
de monocitos humanos es CD14 membranoso (mCD14).
Utilizando el análisis de citometría de ujo, se han denido
los subgrupos basados en la expresión de mCD14, logrando
la separación adicional con el marcador de supercie
CD16, también conocido como receptor FCὙIII. Con base
en estos marcadores se han identicado dos subconjuntos
de monocitos circulantes. La principal población en
humanos es el subgrupo CD14
alto
CD16
-
(correspondiente a
los antígenos 7/4
alto
/Ly-6C
alto
en ratón), que se consideran
como monocitos inamatorios llevados a áreas afectadas. Se
ha propuesto que el segundo subconjunto es una población
celular residente en los tejidos en forma independiente a los
estímulos inamatorios (por ejemplo, macrófagos alveolares
o esplénicos, células Kuper). Estas células son CD14
+
CD16
+
(correspondientes a los antígenos 7/4
bajo
/Ly-6C
bajo
en ratón)
y muestran un fenotipo de macrófago con mejor capacidad
de presentación de los antígenos y mayor anidad
endotelial.
21
Estas células parecen ser potentes productores
de citoquinas proinamatorias. Se ha descrito el aumento
de sus valores en trastornos inamatorios como sepsis o
aterosclerosis.
22
Existe una tercera población identicada
como CD14
dim
CD16
+
, denominados monocitos “patrulla”
cuya función es la vigilancia local de tejidos dañados o
infectados; se desconoce si inltran el TA.
23
Varios estudios han reportado un aumento signicativo
de los monocitos circulantes CD14
+
en forma global, pero
también en el subgrupo CD14
+
CD16
+
en humanos obesos.
24,25
También se ha descrito que los monocitos de obesos
presentan un estado pro-inamatorio con transcripción
aumentada de genes regulados por el factor nuclear kappa ß,
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-
6).
26
Por lo tanto, el tráco preferencial del subconjunto de
monocitos CD14
+
CD16
+
además de la acumulación habitual
del monocito inamatorio CD14
alto
CD16
-
, pueden contribuir
a la captación de macrófagos por el TA durante la obesidad.
La incorporación de estas células suele ser dirigida por
quimiocinas que las atraen a través de la activación de su
receptor correspondiente. Los diferentes subconjuntos
celulares parecen mostrar diferentes perles de expresión de
receptores que controlan en forma directa sus propiedades
de selección distintivas. Así, en humanos los monocitos
CD14
alto
CD16
-
clásicos expresan grandes cantidades de
CCR2, bajos niveles de CCR5 (receptor de CCL3) y cantidades
moderadas de CX3CR1. Por el contrario, el subconjunto
CD16
+
carece de CCR2, pero presenta gran cantidad de
receptores CX3CR1 y CCR5.
22
El mecanismo de diapedesis en el TA aún no se ha denido
con claridad, pero parece contar con la secreción de
moléculas quimiotácticas o algunas quimiocinas que están
sobreexpresadas en ratones y humanos. Se considera que
estas quimiocinas se originan de las células de la fracción
vascular estromal de TA, aunque también se ha descrito
la secreción directa por el adipocito.
27
El resumen de las
sustancias y sus efectos se muestran en la tabla 1.
Mediadores de selección celular
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de Medicina y Cirugía
Modelos en ratones han permitido estudiar diferentes
moléculas quimioatrayentes que movilizan a los monocitos
desde la médula ósea y permiten su acumulación dentro
del TA. Se ha identicado a la lectina 1 de tipo galactosa C
(Mgl1) como fundamental para la supervivencia y migración
de monocitos 7/4
alto
/Ly-6C
alto
en los sitios de inamación.
28
Los animales que carecen de Mgl1 están protegidos de la
acumulación de macrófagos en el tejido graso debido a la
reducción en las concentraciones circulantes de este subtipo
pro-inamatorio.
El receptor de la proteína 1 quimioatrayente de monocitos
(CCR2) también ha sido identicado en la movilización
desde la médula ósea hacia la circulación periférica. Se
ha demostrado que los ratones CCR2
-/-
tienen marcada
disminución en los valores sanguíneos de células 7/4
alto
/
Ly-6C
alto
, a pesar de que la médula ósea contenía un
número normal o mayor de progenitores, lo que sugiere
más alteración en la movilización que deterioro de la
diferenciación.
29
En consecuencia, los ratones transgénicos
obesos con deciencia de CCR2 en las células de médula
ósea tenían una menor cantidad de macrófagos en el TA.
30
Varios estudios demostraron que el sistema CCR2 / proteína
quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) representa un
papel crucial en la acumulación de macrófagos en el TA
de los obesos. El gen y la MCP-1 están aumentados en
depósitos grasos mesentéricos de ratones obesos por dieta.
31
Otro ensayo in vitro demostró que tanto la migración de
macrófagos inducida por las condiciones del tejido como la
activación proinamatoria se inhibieron tras el bloqueo de la
MCP-1. El TA de los ratones transgénicos que sobreexpresan
MCP-1 presentan mayor acumulación de macrófagos,
32,33
mientras que la interrupción en un modelo de expresión
dominante negativo la disminuye.
33
En forma similar, la
alteración genética o la inhibición farmacológica de CCR2
reduce el contenido de macrófagos y el perl inamatorio
del TA.
34
Sin embargo, existen resultados contradictorios y
la relevancia siopatológica del MCP-1/CCR2 continúa en
estudio.
35,36
La CCL5, también conocida como RANTES (Regulated
on Activation Normal T cells Expressed and Secreted,
por su nombre en inglés) tiene un papel emergente en la
regulación de la acumulación de células inamatorias
en el TA. La RANTES se expresa en el TA del ratón y
Tabla 1. Mediadores de selección celular y sus efectos los monocitos / macrófagos en el tejido adiposo.
aumenta en la obesidad, junto con las concentraciones del
receptor CCR5.
37
Algunas investigaciones en humanos ha
demostraron asociación entre la expresión de CCL5 y la
acumulación de macrófagos en el TA, otros estudios celulares
han conrmado la contribución de CCL5 en la adhesión
de monocitos/macrófagos y la transmigración a través de
la barrera endotelial.
38
La CCL3, también denominada
proteína inamatoria de los macrófagos-1α (MIP-1α) y sus
potenciales receptores CCR1 y CCR5, muestran aumento
signicativo en la expresión de genes y proteínas en ratones
obesos inducidos por modicaciones genéticas o dieta.
39
Los ratones que carecen de MIP-1α no están protegidos de
la acumulación de macrófagos en el TA. Esta deciencia se
asoció con disminución relativa de la expresión de RANTES
y MIP-1β. Las diferencias en la respuesta inamatoria de
este modelo sugieren que la función de estas quimiocinas
puede estar compensada por otros factores que promueven
la acumulación de macrófagos.
40
También se conoce que el
ligando 14 de la quimioquina (CXCL14) y su receptor CXCR2
están involucrados en la atracción de macrófagos y aumentan
en el TA de ratones obesos. Además, los que carecen de
CXCL14 tienen alteración de la acumulación de macrófagos
en el TA.
41
Sin embargo dichas quimioquinas parecen tener
funciones redundantes, de modo que una sola alteración de
alguna quimioquina o receptor puede tener efectos menores
sobre la acumulación de los macrófagos en el TA.
Estudios en humanos han conrmado el aumento en la
expresión de genes y proteínas de varias quimiocinas y
receptores en el TA de obesos. De hecho, MCP-1, MCP-2
(CCL7), MCP-3, MIP-1α, RANTES junto con CCR1, CCR2,
CCR3 y CCR3 están aumentados en obesos en comparación
con quienes no lo son.
42
Dichos factores se secretan en forma
preferencial por células diferentes a los adipocitos dentro
del TA
43
y se correlacionan en forma positiva con CD14 y
CD68 expresados por el TA.
44
También se demostró que la
mayoría de estas quimiocinas y receptores asociados estaban
sobreexpresados en el TA del epiplón comparado con el
tejido subcutáneo de pacientes obesos, estando relacionados
también con el aumento de macrófagos en ese tejido.
45
La inltración tisular por los monocitos es compleja
e incluye activación y transmigración de los monocitos
Paso de monocitos a macrófagos dentro del tejido
adiposo
Mediador Efectos
Supervivencia y migración de monocitos 7/4alto/Ly-6Calto en los sitios de inflamación
Su ausencia está relacionada con disminución de monocitos 7/4alto/Ly-6Calto
La sobre-expresión facilita la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo
Posible asociación con la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y transmigración endotelial
Su deficiencia está asociada con aumento de la expresión de RANTES
Aumento y atracción de macrófagos hacia el tejido adiposo
Lectina 1 de tipo galactosa
Proteína 1 quimioatrayente de monocitos
Proteína quimioatrayente de monocitos 1
CCL5 (RANTES)
Proteína inflamatoria de los macrófagos-1α
Ligando 14 de la quimioquina
Fuente: los autores.
7
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de Medicina y Cirugía
de células endoteliales
.3
En otro estudio se encontró que las
células endoteliales estaban en un estado pro-inamatorio
más acentuado en el TA visceral que en el subcutáneo
47
,
lo que sugiere diferencias regionales en la acumulación de
macrófagos en el TA.
45,48
Los macrófagos son células versátiles que pueden adoptar
funciones especializadas en tejidos particulares. Se adaptan
y responden activamente al microambiente local.
20
Su
increíble plasticidad se reeja en sus diferentes fenotipos.
Para comprender la heterogeneidad de estas células y en un
esfuerzo para imitar la nomenclatura Th1/Th2 de células
T, se creó una clasicación de activación de macrófagos
M1/M2 donde ambos puntos son un continuo de estados
funcionales.
49
La estimulación de macrófagos con citoquinas
Th1 como interferón-gamma solo, un conjunto de citoquinas
(TNF-α y factor de estimulación de colonias de macrófagos
de granulocitos) y estímulos bacterianos (LPS) promueve la
maduración de macrófagos M1 activados. Estas células se
caracterizan por alta secreción de IL-12 e IL-23, elevada
producción de intermediarios tóxicos (especies reactivas
de oxígeno) y alta capacidad para presentar antígenos. Por
el contrario, varias señales (IL-4, Il-13, glucocorticoides
y adiponectina) inducen distintas funciones M2 capaces
de sincronizar la respuesta inamatoria y promover la
angiogénesis, el remodelado y la reparación tisular. Sin
embargo, este término se utilizó de manera confusa. Se
han propuesto tres formas en la nomenclatura M2
50
: 1)
M2a, inducida por IL4 o IL13 (participa en la muerte o
encapsulación de parásitos); 2) M2b, inducida por exposición
a inmunocomplejos (participa en inmunorregulación) y 3)
M2c, inducido por IL-10 y glucocorticoides (depósitos de
matriz y remodelación tisular) (gura 2).
También se ha recomendado otra clasicación de los
macrófagos dependiendo de sus funciones: defensa
del huésped (fenotipo M1 con actividad microbicida),
cicatrización de heridas (promovida por IL-4 producidas
por células Th2) y regulación inmune (inducida por IL-10
de células T reguladoras).
51
La presencia de macrófagos en el TA en la obesidad se
describió en 2003.
19,39
Esas investigaciones presentaron
los perles de expresión y encontraron que tanto la
a través de los vasos sanguíneos. El endotelio vascular
funciona como barrera del tráco de monocitos y dirige la
adhesión y transmigración. En forma clásica la extravasación
consta de cinco etapas que comienzan con la acumulación
de monocitos circulantes sobre la supercie luminal del
endotelio. Las células interaccionan en forma transitoria
con moléculas de adhesión celular como selectina E o
CD62L (etapa 1). Esto facilita la detección y respuesta a
las quimiocinas presentes en la supercie endotelial (etapa
2). Todo lo anterior desencadena interacciones de alta
anidad entre los receptores de integrina en los monocitos
(antígeno 1 asociado a la función de linfocitos y antígeno 1
de macrófagos) con sus ligandos endoteliales (molécula de
adhesión intercelular [ICAM] -1 y -2 y molécula de adhesión
vascular-celular [VCAM] -1) que produce la inmovilización
de los monocitos (etapa 3). Después los monocitos sufren
dispersión, la cual es dependiente de actina, polarización
y migración lateral de la supercie luminal del endotelio
(etapa 4). Esta actividad permite a los monocitos buscar
sitios que permitan la penetración de la barrera endotelial.
A continuación, el monocito rompe y transmigra a través del
endotelio (etapa 5) en un proceso conocido como diapédesis
(gura 1).
Antes solo se conocía la vía básica de este proceso, la ruta
paracelular, en la que leucocitos y endotelio cooperan para
desarmar las uniones interendoteliales locales para abrir un
espacio paracelular. Estudios posteriores han demostrado
que existe una segunda vía, denominada ruta transcelular,
en la que los monocitos pasan en forma directa a través de
las células endoteliales individuales mediante la formación
de poros trans-celulares.
46
La obesidad se caracteriza por aumento de la producción
de moléculas de adhesión (selectina-P, selectina-E, ICAM
y VCAM), que se maniesta por mayor masa grasa que se
asocia con activación endotelial sistémica acentuándose la
diapedesis de los monocitos. Sin embargo, se desconocen
los mecanismos precisos de extravasación a través del
endotelio vascular del TA. Se ha descrito que los adipocitos
humanos maduros liberan factores solubles que aumentan
la diapedesis de los monocitos al TA. Este efecto se
reprodujo en estudios en los que se administró leptina
recombinante humana en dosis suprasiológicas. Los medios
acondicionados para adipocitos también pueden inducir la
regulación positiva de la molécula 1 de adhesión celular de
las plaquetas/células endoteliales y de la ICAM-1 a partir
Figura 1. Etapas del proceso de extravasación de los monocitos al tejido adiposo. Fuente: los autores.
Macrófagos dentro del tejido adiposo
Plasticidad
Fenotipos de los macrófagos en el tejido adiposo
Etapa 1
Interacción celular
transitoria con moléculas
de adhesión celular
Etapa 2
Detección y respuesta
a quimiocinas en el
endotelio
Etapa 3
Interacción de alta afinidad
entre integrinas de
monocitos y ligandos
endoteliales.
Inmovilización de los
monocitos
Etapa 4
Dispersión, polarización
y migración de los
monocitos
Etapa 5
Ruptura y transmigración
de los monocitos
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8
de Medicina y Cirugía
inamación como los genes especícos de los macrófagos se
incrementaron en modelos de ratones con obesidad genética
e inducida por dieta. La masa corporal y el tamaño de los
adipocitos parecen ser fuertes predictores del porcentaje
de los macrófagos que expresan F4/80 y CD68 en el TA. Se
consideró que el contenido de macrófagos oscilaba entre
menos de 10% del recuento de núcleos celulares totales en
ratones no obesos a más de 50% en los que cursaban con
deciencia de leptina y muy obesos.
19
En el TA de obesos se
describieron acúmulos de células F4/80 positivas alrededor
de un único adipocito. Estos grupos contenían múltiples
vesículas intracitoplasmáticas que acumulaban lípidos,
apoyando la actividad fagocítica de los macrófagos.
39
El siguiente paso fue determinar qué fenotipo de
macrófagos se produce durante la obesidad, usando
marcadores de membrana e intracelulares especícos. Se
ha demostrado que la obesidad induce cambios fenotípicos
en los macrófagos de un estado M2 (antiinamatorio) a un
estado M1 (proinamatorio).
52,53
También se identicó una
población de células proinamatorias F4/80+ e integrina
CD11c
+
incluidas dentro del TA de ratones con obesidad
Figura 2. Proceso de diferenciación de los macrófagos tisulares a partir de monocitos. Fuente: los autores.
inducida por dieta. Estas células secretan en forma preferente
IL-6 y sintasa inducible de óxido nítrico. Los macrófagos
CD11c
-
de ratones no obesos, conocidos como macrófagos
residentes, expresaron la mayoría de los factores anti-
inamatorios.
1
Esto demuestra que los macrófagos tienen
propiedades inamatorias y aumento de la acumulación
de lípidos. La proporción de macrófagos residentes M2a
que expresan MGL1 se mantuvo estable con la obesidad,
mientras que los macrófagos pro-inamatorios M1 recién
seleccionados que expresan CD11c pero no MGL1 se
acumulan en el TA.
54
Otro estudio en ratones con obesidad
inducida por la dieta demostró que la obesidad se asociaba
con aumento tanto de macrófagos M1 (CD11c
+
CD206
-
) como
M2 (CD11c
-
CD206
+
), con cambio de la relación por aumento
de los macrófagos M1.
55
Estas investigaciones sugieren que
la obesidad está asociada con acumulación de macrófagos
proinamatorios M1 en el TA, que ocurre en forma
paralela a la estabilización o ligero aumento en el número
de macrófagos residentes antiinamatorios M2, que se
considera que ayudan a mantener la homeostasis del tejido.
En ratones con macrófagos M2 que carecen del marcador
Monocito
Polarización
Lipopolisacáridos
lnterferón Gamma
lnterleucina 4
lnterleucina 13
(activado de forma clásica)
Respuesta TH1, inflamación
de tipo 1, eliminación de
parásitos intracelulares,
respuesta a tumores.
QUIMIOCINAS
Cxcl5
Cxcl9
Cxcl10
CITOQUINAS
PRO-INFLAMATORIAS
Factor de necrosis tumoral alfa
lnterleucina 1β
lnterleucina 6
lnterleucina 10
lnterleucina 12
lnterleucina 23
QUIMIOCINAS
Cc17
Cc22
Ccl24
CITOQUINAS
ANTI-INFLAMATORIAS
lnterleucina 10
FACTORES
PRO-ANGIOGÉNICOS
factor de crecimiento endotelial
vascular Metaloproteinasa 9
(activado de forma
alternativa)
Macrófago M2a
Respuesta Th2. Inflamación
de tipo 11. Encapsulación y
eliminación de parásitos.
Macrófago M2a
Activación Th2.
lnmunoregulación
Macrófago M2c
lnmunoregulación.
Deposito de matriz y
remodelación de tejidos
Macrófago M1
Macrófago M2
9
REPERT MED CIR. 2024;33(1):3-13
de Medicina y Cirugía
MGL1 el tráco hacia los tejidos fue normal, mientras que
el número de macrófagos M1 disminuyó de manera drástica.
Se conoce que MGL1 se une a la proteína Lewis X, que se
expresa en forma especíca por el TA de ratones obesos,
con concentraciones más altas en estructuras similares
a coronas. Por lo tanto, se ha sugerido que la interacción
entre MGL1 y la proteína Lewis X proporciona un medio
para los precursores de monocitos circulantes MGL1
+
7/4
alta
de los macrófagos M1 en el tráco hacia estas estructuras.
28
Ese estudio planteó la hipótesis que los subconjuntos de
monocitos tienen destinos especícos y se diferencian en
macrófagos M1 o M2, independiente del microambiente
local.
56
El modelo “macrófagos M1/M2” en ratones con
obesidad inducida por dieta podría ser más complejo de lo
propuesto.
52,53
Se ha demostrado que la dieta alta en grasa no
causa la aparición de macrófagos clásicos con polarización
M1, sino un patrón mixto de expresión genética similar
a M1/M2. Se han identicado tres poblaciones celulares:
MGL1
+
CD11c
-
(células M2a), MGL1
-
CD11c+ (células M1)
y la nueva población MGL1
med
/CD11c
+
con un fenotipo
intermedio. Cuando la dieta alta en grasa se prolongó en
el tiempo, los macrófagos mostraron cambios globales
en la expresión genética con regulación positiva de los
marcadores M2 y regulación negativa de los M1. Además,
el subgrupo MGL1
med
/CD11c
+
mostró propiedades
adipogénicas y angiogénicas.
57
Luego de 20 semanas de
alimentación con dieta alta en grasa, se demostró que
el tamaño de los macrófagos junto con la muerte de los
adipocitos aumentó hasta alcanzar su valor máximo a las
16 semanas, coincidiendo con la máxima expresión de
CD11c y genes proinamatorios.
58
A la vigésima semana
se restableció el número de adipocitos con hiperplasia,
junto con la disminución de la muerte de adipocitos y
regulación negativa de CD11c. Por lo tanto, la muerte de
los adipocitos es un evento progresivo que está vinculado
en forma temporal con la selección de macrófagos posterior
al cambio de fenotipo de M2 a M1. El retorno al tipo M2
parece ocurrir luego de un periodo extendido de dieta alta
en grasa, correspondiendo a una respuesta adaptativa para
restaurar la homeostasis del TA.
Varios grupos han estudiado el asunto del fenotipo de
los macrófagos en el TA humano. Los análisis de citometría
de ujo han demostrado la presencia de una población
doblemente positiva de macrófagos CD14
+
CD206
+
, lo
cual se correlaciona con el índice de masa corporal.
Además de ser positivos para CD206, estos macrófagos
expresan CD163 e integrina αVβ5 y también producen
citoquinas antiinamatorias (IL-10 e IL1-RA), que son
características de los macrófagos M2. Sin embargo, estas
células también producen grandes cantidades de moléculas
proinamatorias (TNF-α, IL-1b, IL-6, MCP-1 y MIP-1α)
sugiriendo también la presencia de características del
fenotipo M1. Por ello los macrófagos expresan marcadores
de supercie similares al fenotipo M2, mientras que son
capaces de producir citoquinas proinamatorias.
59
También
se ha encontrado que los macrófagos CD14
+
CD206
+
del TA
humano tienen propiedades tanto M1 (TNF-α, IL8, MCP-1,
ciclooxigenasa-2) como M2 (IL-10, factor de crecimiento y
transformante beta).
60
Otro estudio demostró que el TA en
obesos contiene una mayor cantidad de células que expresan
CD40
+
, otro marcador proteico de los macrófagos M1.
También fue encontrado un mayor número de estas células
en los depósitos de grasa visceral comparada con el tejido
subcutáneo, sin demostrar modicaciones en el número de
células CD206 y CD163 positivas en obesidad severa.
61
Se ha
demostrado que los macrófagos del TA se denieron como
CD206
+
CD11c
-
residentes en el parénquima y como células
con agregados de células en estructuras similares a coronas
con alta expresión de CD11c y baja expresión de CD206
(CD11c
+
CD206
bajo
). Una caracterización posterior demostró
alta expresión de moléculas presentadoras de antígenos
CD1c, HLA-DR, molécula co-estimuladora de células T CD86
y altas concentraciones de mediadores proinamatorios (IL-
8 y MIP-1α).
58
Conrmando estas observaciones, otra publicación
mostró que los macrófagos en estructuras similares a
coronas reaccionaban desde el punto de vista inmune con
CD86 y CD40 con baja tinción para CD206. Mientras tanto,
los macrófagos intersticiales tomaban intensa coloración
con CD206 pero leve con CD86. También se coloreaban en
forma especíca para la molécula de activación de linfocitos
(SLAM o CD150), un marcador de la subclase de macrófagos
M2c que participa en la cicatrización de heridas. Se realizó
el recuento de macrófagos del TA y casi 60% de macrófagos
no cerebrales marcaron tanto para CD86 como CD206 en
no obesos, mientras que en los obesos había tendencia a
un mayor número de macrófagos CD206 positivos, lo que
sugiere un cambio del fenotipo M1/M2 al fenotipo M2 con
el aumento de la obesidad.
62
Estas observaciones sugieren que los macrófagos
acumulados en el TA tienen un fenotipo complejo. Los
fenotipos de macrófagos M1/M2 pueden ser consecuencia
de la incapacidad de diferenciar cada subgrupo de células
residentes e inamatorias. Además, es posible que el uso de
la nomenclatura simplicada de los macrófagos M1/M2 no
pueda adaptarse a la variación del desarrollo del TA, que es
un proceso en evolución. Se desconoce si esta combinación
de fenotipos descritos en obesos pudiese ser parte de la
repolarización de macrófagos M2 residentes a tipo M1.
Se ha propuesto la posibilidad de este cambio fenotípico
durante el curso del desarrollo de lesiones ateroscleróticas
en estudios animales.
63
De esta manera la incorporación
de los macrófagos M1 como se describe en el experimento
de ratones PKH26 podría no ser relevante en la obesidad
humana.
Como ya se ha descrito, los potenciales inductores que
desencadenan la acumulación de macrófagos en el TA son
numerosos, pero una vez esto ocurre el fenotipo y el papel
Macrófagos y obesidad en humanos
REPERT MED CIR. 2024;33(1):3-13
10
de Medicina y Cirugía
funcional aún son poco conocidos. Un aspecto relevante es
si la acumulación de macrófagos en obesos pudiese tener
algún papel potencialmente benéco. Una de las hipótesis
propuestas es que los macrófagos M1 inltran el TA para
limitar la expansión de los adipocitos. Los ratones que
carecen de CCR2 muestran menor cantidad de macrófagos y
escasa inamación sistémica, mientras aumentan de peso.
52,53
En experimentos con células en cultivo, los preadipocitos
humanos presentan alteración de la adipogénesis y aumento
de depósitos de matriz extracelular en presencia de medios
acondicionados con macrófagos derivados de monocitos
activados con LPS o macrófagos aislados en el TA.
64
Por
tanto, la inhibición de la adipogénesis combinada con
el fenotipo probrótico de los preadipocitos refuerza la
hipótesis de que los macrófagos proinamatorios intentan
limitar la hipertroa de los adipocitos. Sin embargo, otro
escenario sugiere que los macrófagos apoyan el crecimiento
y la angiogénesis secretando factores proangiogénicos como
el factor de crecimiento derivado de plaquetas producido
por los macrófagos M2.
65,66
Por último, la función principal
de los macrófagos es la fagocitosis de restos necróticos de
adipocitos muertos y metabolizar los ácidos grasos que se
producen para evitar la lipotoxicidad. Se ha demostrado que
el aumento de la capacidad de almacenamiento de lípidos
dentro de los macrófagos es secundario a la sobreexpresión
de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa 1.
67
Así, los
macrófagos podrían asegurar la homeostasis y remodelación
del TA en la obesidad.
La inamación del TA y la inltración por macrófagos
son características bien establecidas de la obesidad. Sin
embargo, las consecuencias siopatológicas aún no se han
denido con claridad. Se debe determinar si los macrófagos
ejercen un papel benéco o perjudicial. En condiciones
normales los macrófagos M2 pueden contribuir a mantener
la homeostasis del TA. El papel de la obesidad, asociada con
exceso de nutrientes o hipertroa de los adipocitos, podría
considerarse una respuesta adaptativa inducida por estrés
tisular o alteraciones de la función y puede ser un punto
intermedio entre los estados basal e inamatorio. En este
contexto, la inclusión de macrófagos (M1 y M2) podría ser
parte de los mecanismos adaptativos dirigidos a restaurar la
funcionalidad tisular y la homeostasis. Pero la posibilidad de
si la inamación del TA pudiese ser un objetivo terapéutico
adecuado en la obesidad sigue en debate.
CONCLUSIÓN
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no presentan ningún conicto
de intereses.
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