de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
218
Jorly Mejia-Montilla MD
a
Nadia Reyna-Villasmil MD
b
Andreina Fernández-Ramírez MD
b
Eduardo Reyna-Villasmil MD
c
a
Docente de Nutrición Humana, Escuela de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, La Universidad del Zulia. Maracaibo. Estado Zulia.
Venezuela.
b
Docente de Bioquímica, Escuela de Nutrición, Facultad de Medicina, La Universidad del Zulia, Maracaibo. Estado Zulia, Venezuela.
c
Médico Especialista, adjunto del Servicio de Obstetricia y Ginecología, Estado Zulia, Venezuela.
Introducción: la obesidad está asociada con el síndrome metabólico, la hipertensión, la aterosclerosis y las enfermedades del
corazón. El tejido adiposo funciona como un órgano endocrino al secretar múltiples proteínas inmunomoduladoras conocidas
como adipocinas, que pueden actuar en forma directa sobre órganos cercanos o remotos. Objetivos: la búsqueda de las
funciones de las diferentes adipocinas ha permitido establecer la relación entre obesidad y enfermedades cardiovasculares. La
primera conduce a mayor expresión de algunas adipocinas proinamatorias y disminución de otras antiinamatorias, dando
como resultado el desarrollo de un estado inamatorio crónico de bajo grado. Discusión: algunas adipocinas disminuyen su
expresión en sujetos obesos. Sin embargo, la leptina la aumenta en obesidad y promueve complicaciones relacionadas con
esta. Conclusiones: estudios clínicos y experimentales indican que la leptina contribuye al desarrollo de cardiopatía isquémica
y ejerce acciones perniciosas en las enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad.
Palabras clave: leptina, obesidad, enfermedades cardiovasculares, adipocinas.
© 2023 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
RESUMEN
Leptina, obesidad y Leptina, obesidad y
enfermedades cardiovascularesenfermedades cardiovasculares
Leptin, obesity and cardiovascular diseasesLeptin, obesity and cardiovascular diseases
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: agosto 23 de 2021
Fecha aceptado: febrero 11 de 2022
Autor para correspondencia.
Dr. Eduardo Reyna
sippenbauch@gmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1243
de Medicina y Cirugía
Vol.
32
N°3 . 2023
de Medicina y Cirugía
219
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
ABSTRACT
Introduction: obesity is associated with metabolic syndrome, hypertension, atherosclerosis and heart disease. Adipose
tissue functions as an endocrine organ by secreting multiple immune-modulatory proteins known as adipokines, that can
directly act on nearby or remote organs. Objetive: research on the various functions of adipokines has shed light on the
relationship between obesity and cardiovascular diseases. Obesity leads to increased expression of some pro-inammatory
adipokines and diminished expression of other anti-inammatory adipokines, resulting in the development of a chronic
low-grade inammatory state. Some adipokines decrease their expression in obese individuals. However, obese subjects
have elevated leptin levels which promote obesity-related complications. Conclusions: clinical and experimental studies
indicate that leptin contributes to the development of ischemic heart disease and exerts pernicious actions on obesity-linked
cardiovascular diseases.
Key words: leptin, obesity, cardiovascular diseases, adipokines.
© 2023 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
INTRODUCCIÓN
CAMBIOS DEL TEJIDO ADIPOSO
INDUCIDOS POR LA OBESIDAD
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo
la principal causa de muerte en todo el mundo. Se ha
demostrado que la diabetes y la obesidad interactúan
y contribuyen a su desarrollo. El tejido adiposo (TA)
blanco ha sido identicado como un órgano endocrino
con metabolismo activo que afecta múltiples actividades
corporales como regulación de energía, funciones
neuroendocrina y cardiovascular, metabolismo de glucosa y
lípidos, termogénesis, reproducción e inmunidad.
1
La obesidad se caracteriza por un estado inamatorio
crónico de bajo grado que causa hiperplasia e hipertroa
de los adipocitos y conduce a un desequilibrio en la
liberación de adipocinas. A la vez reduce la sensibilidad
a la insulina y aumenta la inamación.
2
Las consecuencias
de estas alteraciones son ECV como disfunción vascular,
hipertensión y aterosclerosis. La disfunción endotelial
se caracteriza por disminución de la liberación de
óxido nítrico (ON) y de ujo sanguíneo a los tejidos,
contribuyendo a la insulinorresistencia.
3
La inamación
sistémica y la producción anormal de factores derivados
del TA representan un papel fundamental en la aparición
y progreso de la aterosclerosis, acompañada de disfunción
de células endoteliales (CE) y cambios estructurales y
funcionales del endotelio.
4,5
Las adipocinas cumplen sus acciones a través de diferentes
vías de señalización y mediadores químicos. Sus efectos
se logran por la regulación de estos procesos y a través
de la comunicación con otras adipocinas.
6
Tienen efectos
que pueden ser benécos o perjudiciales para la siología
cardiovascular. Se ha demostrado que algunas moléculas
derivadas del TA son cardioprotectoras en presencia de
lesión miocárdica y pueden intervenir en el remodelado
cardiaco limitando la extensión de la hipertroa miocárdica.
7
Esta revisión tiene como objetivo examinar el papel de la
obesidad sobre las ECV y evaluar algunos aspectos claves de
la leptina en la obesidad y el desarrollo de estas patologías.
La ingesta calórica excesiva conduce a expansión del
TA caracterizado por aumento en el número de adipocitos
(hiperplasia) mediada por reclutamiento y proliferación de
progenitores adipogénicos.
8
Esta respuesta hiperplásica se
ve atenuada con la edad, por lo que la ingesta prolongada y
excesiva de energía conduce al aumento del tamaño de los
adipocitos (hipertroa), que compromete su funcionamiento.
9
En obesidad severa los adipocitos hipertroados llenos de
lípidos sufren necrosis y/o apoptosis, lo que contribuye
a la inclusión de células inamatorias contribuyendo a la
disfunción del TA.
10,11
El TA contiene adipocitos (30%-50%), preadipocitos y
broblastos, matriz de bras de colágeno, vasos sanguíneos
y células inmunes (monocitos, macrófagos y linfocitos),
también parece tener algunas otras funciones en el
control de la homeostasis. La obesidad produce cambios
en la composición celular y modula el fenotipo de células
individuales dentro del TA. En individuos obesos el TA está
inltrado por macrófagos, lo cual se asocia con inamación
sistémica de bajo grado e insulinorresistencia.
12
Los macrófagos que se acumulan en el TA de individuos
obesos tienden a expresar genes asociados con el fenotipo
M1 o “clásicamente activado”. En contraste, los macrófagos
en individuos no obesos tienden a expresar genes asociados
con un fenotipo M2 o “alternativamente activado”.
13
La
estimulación con citoquinas TH1 (incluyendo interferón-γ)
o productos bacterianos, promueven el fenotipo M1 en
macrófagos. Estos producen citoquinas proinamatorias
como el factor de necrosis tumoral–α (TNF-α), expresan la
sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y producen altas
concentraciones de especies reactivas de oxígeno. Esto
está asociado con inamación y destrucción de tejidos.
Los macrófagos fenotipo M2 expresan de preferencia
citocinas antiinamatorias, como la interleucina (IL)-10 y
la enzima arginasa-1, que inhiben la actividad de la iNOS.
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
220
GENERALIDADES DE LAS ADIPOCINAS
Estos macrófagos están asociados con curación de heridas,
angiogénesis y resolución de la inamación.
14
Se considera
que los macrófagos M1 promueven todas las modicaciones
metabólicas que favorecen la resistencia de los tejidos a la
acción de la insulina, mientras que los M2 protegen contra
la insulinorresistencia inducida por la obesidad.
15,16
Otra característica distintiva del TA de los individuos
obesos es la presencia de estructuras tipo “corona” en
las secciones histológicas. Estas son ordenamientos de
macrófagos que rodean adipocitos muertos o severamente
deñados.
10,11
Los sujetos obesos que carecen de estas
estructuras muestran mejor control metabólico, disminución
de la expresión de genes inamatorios y menor riesgo
cardiovascular que individuos con índices de masa corporal
similares que presentan esta característica histológica.
1
Por otra parte, el número de estas estructuras en el TA se
correlaciona con la inamación y la insulinorresistencia
en sujetos con síndrome metabólico.
17
Los macrófagos
funcionan para eliminar los restos de células muertas antes
de la desintegración de las membranas. Por lo tanto, la
presencia de estas estructuras puede traducirse en ruptura
en el proceso fagocítico dentro del TA indicando aumento
del estado proinamatorio.
Una serie de estudios han establecido que la obesidad
también se asocia con cambios en la función vascular dentro
del TA, ya que produce alteraciones en los capilares tisulares,
lo que conduce a hipoxia localizada.
18,19
No obstante, un
informe demostró que los sujetos obesos tienen aumento en
lugar de disminución de la tensión de oxígeno dentro del TA,
a pesar de la reducción del ujo sanguíneo.
20
Se debe señalar
que este último estudio no descarta la posibilidad de zonas
de hipoxia localizadas. Diversos hallazgos coinciden en que
la disminución de la cantidad y la alteración de la función
de los capilares dentro del TA puede limitar el aporte de
nutrientes y contribuir a la insulinorresistencia.
18
En forma
alternativa, esta disfunción vascular podría contribuir a la
inamación, provocando necrosis y muerte de los adipocitos
inducida por isquemia, seguida por inclusión y activación
de los macrófagos.
Los cambios fenotípicos observados en el TA secundarios
a la obesidad producen activación de las células endoteliales
(CE). Debido a que estas expresan moléculas de adhesión y
factores quimiotácticos que ayudan a la selección de células
inamatorias, se ha propuesto que la obesidad promueve un
círculo vicioso de activación endotelial e inamación tisular
que contribuye a la disfunción del TA. Se ha demostrado
que las CE dentro del TA de ratones obesos expresan
concentraciones elevadas de moléculas de adhesión como
P-selectina, E-selectina y molécula de adhesión intercelular
1.
21
Además, la inamación también puede promover un
estado de activación de CE a través del TNF-α, lo que podría
contribuir a las ECV asociadas con la obesidad.
Los adipocitos también rodean casi todos los vasos del
cuerpo humano, lo que se conoce como TA perivascular.
Este depósito de TA blanco proporciona apoyo mecánico y
permite la transmisión de mensajes químicos y mediadores
vasoactivos hacia el torrente sanguíneo, funcionando
como órgano paracrino. Las adipocinas derivadas de TA
perivascular desempeñan un papel en la inamación,
alterando la homeostasis y causando diferentes patologías
cardiovasculares.
22
En individuos sanos se ha demostrado
que el TA perivascular afecta la contractilidad de los vasos
vecinos, haciéndolos menos sensibles a la noradrenalina.
23
Además, experimentos con el factor de relajación derivado
del endotelio (FRDE) han demostrado que las alteraciones
de la contractilidad se deben a su función como tejido
paracrino, en lugar de solo el efecto mecánico de alteración
de las propiedades vasculares.
24
Los adipocitos en respuesta a la vasoconstricción secretan
adipocinas que alteran las funciones de las células musculares
lisas en los vasos vecinos. Varios canales de potasio parecen
estar involucrados en este proceso.
25
El FRDE plasmático
emplea estos canales (que se encuentran en endotelio y
adipocitos) para alterar la contractilidad, incluyendo la
inhibición de la liberación de ON por el TA blanco y las
CE.
26
En hipoxia los macrófagos y especies reactivas de
oxigeno también parecen alterar la función de los vasos.
27
La obesidad aumenta la cantidad de TA perivascular y
altera la función de los vasos
25
, aunque la interacción entre
el estado inamatorio crónico causado por la obesidad y
la retroalimentación a las adipocinas y sus efectos sobre la
regulación del tono vascular aún no se han investigado.
La TA perivascular inhibe la contracción de las células del
músculo liso vascular y estimula su proliferación mediante
la liberación de factores proteicos.
28
Un estudio evaluó la
secreción perivascular adiposa de visfatina y descubrió
que no está implicada en la regulación del tono vascular
del TA perivascular. Sin embargo, la visfatina desempeña
un papel en la proliferación de células del músculo liso
vascular. Esta proliferación se produce a través de las vías de
señalización ERK1/2 y p38, en lugar de las JNK y PI3K/Akt,
lo cual se consigue en parte a través de mononucleótido de
nicotinamida que es un mediador clave para la proliferación
de células del músculo liso vascular inducida por visfatina.
29
Esto demuestra que el TA perivascular tiene efectos
importantes en la función vascular con efectos protectores
o dañinos, dependiendo del equilibrio de las adipocinas.
En enfermedades metabólicas como diabetes y obesidad,
este desequilibrio desencadena secreción de adipocinas
causando efectos sobre la inamación y la homeostasis
vascular.
Los modelos animales indican que la patogénesis de la
disfunción metabólica relacionada con la obesidad conduce
el desarrollo de un estado inamatorio sistémico de bajo
grado.
30,31
Hay estudios epidemiológicos que también han
demostrado una conexión entre inamación de bajo grado
de Medicina y Cirugía
221
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
LEPTINA
Es una hormona peptídica de 16 kDa, similar en su
estructura a la familia de citoquinas helicoidales que incluye
IL-2, codicada por el gen ob y producida principalmente por
el TA blanco.
44
Regula el comportamiento alimenticio y los
ratones que carecen de esta adipocina muestran hiperfagia,
obesidad e insulinorresistencia, que es regulada por el nivel
de energía, ingesta de alimentos, varias hormonas y diversos
mediadores inamatorios. También ha demostrado ser ecaz
en la mejora de la disfunción metabólica en pacientes con
lipodistroa o deciencia congénita de leptina.
45
Los ratones db/db que carecen de receptores sufren de
atroa del timo, en cambio los ob/ob carecen de leptina y
y enfermedades metabólicas.
31
El aumento de la masa
adiposa en las mujeres obesas se asocia con aumento de
las concentraciones séricas de la proteína C reactiva (PCR),
marcador proinamatorio que es predictor del desarrollo
de la diabetes tipo 2.
32,33
En contraste, la pérdida de peso
conduce a disminución en las concentraciones circulantes.
34
Dichos hallazgos sugieren que la obesidad está muy asociada
con la inamación crónica de bajo grado debido a cambios
en la producción de citocinas por el TA.
Durante el último cuarto de siglo se ha hecho evidente
que el TA es una fuente de proteínas inmunomoduladoras
que actúan como moduladores de los procesos metabólicos
y cardiovasculares. Se encuentra de manera principal en
depósitos viscerales y subcutáneos, también está ampliamente
disperso en todo el cuerpo. Otros sitios de depósito que
pueden ser relevantes para inuir en las ECV incluyen el TA
epicárdico, perivascular y pulmonar. Aunque los depósitos
de TA dieren en la producción de adipocinas, la obesidad
favorece la de adipocinas proinamatorias independiente de
la localización del depósito.
35-37
Estudios en ratones sugieren
que el envejecimiento en ausencia de obesidad inducida
por la dieta, también induce la expresión de adipocinas
proinamatorias como TNF-α e IL-6 por el TA visceral.
38,39
La mayoría de las adipocinas identicadas hasta la fecha
son proinamatorias y están reguladas en forma positiva
en la obesidad, promoviendo enfermedades metabólicas y
cardiovasculares. Las adipocinas antiinamatorias incluyen
adiponectina y omentina 1, entre otras
40
, además de que
el TA también segrega un número importante de factores
proinamatorios entre los cuales está la leptina.
41,42
Es difícil establecer si el aumento de la enfermedad
cardiovascular asociado con el desequilibrio de adipocinas
se debe a mecanismos paracrinos, es decir a liberación
local de factores proinamatorios del TA perivascular o un
mecanismo endocrino que se reeja en el aumento de sus
concentraciones séricas. Un estudio proporcionó evidencia
que la localización perivascular del TA es crítica por su
capacidad de promover la remodelación vascular patológica
y que estos efectos podrían atribuirse a alteraciones en los
niveles de las citoquinas pro o antiinamatorias.
43
son inmunodecientes.
46
Este hecho proporciona el vínculo
funcional entre el sistema inmune y la homeostasis energética,
ya que actúa sobre múltiples tipos de células inmunitarias
como monocitos, macrófagos, neutrólos y células T para
promover la liberación de citocinas inamatorias.
47,48
En
las células T aumenta de manera especíca la producción
de citoquinas de tipo TH1 y suprime la producción de la
citoquina IL-4, polarizando así las células T hacia un fenotipo
de célula TH1.
49
De acuerdo con estas observaciones, la
deciencia de leptina protege contra el daño hepático en los
modelos de células T mediada por hepatitis y encefalomielitis
autoinmune.
49,50
Todo esto puede explicar por qué el sistema
inmune de los roedores se deprime luego de la reducción de
la ingesta de alimentos y la inanición aguda lo cual se asocia
con bajas concentraciones de leptina, que puede ser revertida
con la administración exógena.
51
La leptina actúa en las células diana a través de receptores
de membrana plasmática (Ob-R) que incluyen al menos seis
isoformas, desde el Ob-Ra hasta el Ob-Rf (siendo Ob-Rb
el predominante). Sus acciones son mediadas a través de
la modulación del Ob-R por las vías JAK/STAT y AMPK
e inhibidas por los receptores de SOCS3.
52-54
Además de
estas rutas, también realiza sus acciones a través de las
vías PI3-Akt y MAPK
54,55
que están implicadas en la vía
de la RISK, protegiendo el miocardio contra lesiones de
revascularización inducida por isquemia por vías mecánicas
y químicas.
56
Se ha demostrado que la leptina y sus
receptores están presentes en el sistema cardiovascular.
57
La leptina actúa sobre el hipotálamo para reducir la
ingesta de alimentos y aumentar la utilización de energía y
sus concentraciones se correlacionan en forma directa con
la masa de TA blanco.
58
Esta paradoja de concentraciones
elevadas de dicha molécula de saciedad en la obesidad
puede explicarse en parte por la resistencia a la leptina.
59
Varios mecanismos pueden contribuir a esta condición.
Los efectos anoréxicos son producto de sus acciones en el
hipotálamo, que están mediadas por su unión al Ob-Rb y la
activación de la señalización JAK2/STAT3. En obesidad esta
vía de señalización se bloquea por diferentes mecanismos.
Uno de los principales de tipo celular que contribuye a este
fenómeno es la inducción mediada por STAT3 de la proteína
supresora de la señalización por citocinas-3 (SOCS3), que
se une al residuo Tyr985 fosforilado en Ob-Rb, lo que
afecta la señalización.
60
La evidencia de estudios animales
apoya un papel primordial para SOCS3 en la resistencia a
la leptina.
61
Hay mecanismos adicionales que pueden estar
vinculados con la tirosina fosfatasa SHP-2 y la activación de
la tirosina fosfatasa PTP1B que desfosforila Jak2 y por tanto
disminuye la señalización.
62
Además, se ha sugerido que el
estrés retículo endoplásmico inducido por la obesidad en
el hipotálamo también desempeña un papel central en la
resistencia.
63
La hiperleptinemia en la población general se asocia
con aterosclerosis, hipertensión y síndrome metabólico.
También juega un papel importante en las primeras etapas
del desarrollo de la aterosclerosis al iniciar la incorporación
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
222
de leucocitos y macrófagos en la pared endotelial. Esto se
logra mediante la inducción de la producción de superóxido
mitocondrial y la expresión de proteína quimioatrayente
de monocitos 1 (MCP1) en las CE.
64
Estudios in vivo en
animales han demostrado que los ratones db/db y ob/ob son
resistentes a la aparición de aterosclerosis, apoyando el papel
de la leptina en esta condición.
57
Además, el aumento de las
concentraciones séricas en humanos también está asociado
con mayor riesgo de infarto del miocardio y enfermedad
cerebrovascular independiente del grado de obesidad y
de otros factores de riesgo cardiovasculares.
65
Esto puede
explicar el hecho de que el aumento de las concentraciones
de leptina produce mayor insulinorresistencia, desequilibrio
de la hemostasia e inamación vascular.
66
La leptina regula en forma positiva a varios mediadores
de la inamación vascular como las citocinas TNF-α, IL-
2, IL-6, MCP-1, especies reactivas de oxígeno en las CE y
mononucleares de sangre periférica.
67
Estudios clínicos
han demostrado correlación positiva y signicativa entre
leptina y PAI-1, factor de von Willebrand, activador del
plasminógeno tisular, concentraciones plasmáticas de
brinógeno y correlación inversa con la proteína C y el
inhibidor de la vía del factor tisular.
68
Estos hallazgos
demuestran un vínculo entre la leptina circulante y el
aumento de la actividad plaquetaria observada en el
síndrome metabólico. También parece tener una variedad de
funciones proaterogénicas, y además estimula la hipertroa
y proliferación de células del músculo liso vascular y la
producción de metaloproteinasa-2. Además, promueve
la producción de citocinas proliferativas y probróticas,
aumenta la agregación plaquetaria y la secreción de
lipoproteinlipasa proaterogénica por macrófagos humanos y
de roedores causando disfunción endotelial por inducción
de estrés oxidativo.
57,58
Otra acción proaterogénica, es su
capacidad para inducir la expresión de PCR en CE de las
arterias coronarias.
69
A través de sus propiedades, la leptina
juega un importante papel proinamatorio en las ECV.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
DE LA LEPTINA
La leptina proporciona un vínculo funcional entre
obesidad y ECV. Las concentraciones elevan en forma
exponencial con el incremento de la grasa corporal,
aumentando el estrés oxidativo en las CE, promoviendo la
proliferación, migración y la calcicación de células del
músculo liso vascular. El vínculo entre la masa grasa y la
aterogénesis se conrma por los hallazgos en ratones obesos
ob/ob con deciencia de leptina.
57
Una segunda propuesta
para la relación entre disfunción vascular y obesidad reside
en el hecho de que las concentraciones de PCR están elevadas
en obesos y se correlacionan con aumento del riesgo de ECV
secundario a la inamación.
70
Los ratones que carecen de leptina muestran mayor
hipertroa cardíaca y mortalidad en un modelo de
miocarditis viral y buena remodelación cardíaca en
respuesta a la lesión isquémica crónica.
71-73
La deciencia del
receptor también disminuye la revascularización inducida
por isquemia que está asociada con la inducción alterada
de los factores reguladores de la angiogénesis en el tejido
isquémico.
74
En muchos de estos casos se ha demostrado
que la disminución de las concentraciones de leptina
puede revertir los efectos deletéreos de la deciencia.
Sin embargo, es difícil determinar si la disminución o el
aumento de las concentraciones tienen impacto directo
sobre los cambios en la función cardiovascular, porque estas
maniobras afectan el comportamiento de alimentación, la
masa del TA y varias funciones metabólicas sistémicas.
Hay estudios que demuestran asociación positiva entre
concentraciones de leptina y presión arterial, sugiriendo que
induce la aparición de hipertensión.58 No obstante, parece
ser un potente vasodilatador en sujetos con enfermedad
coronaria.
75
Además en los roedores se ha demostrado
que fosforila la sintasa de óxido nítrico endotelial
(eNOS) llevando la liberación de ON.
76
La administración
intraarterial causa una respuesta vasoactiva similar a la del
ON en humanos, incluyendo el efecto de vasorrelajación en
las células del músculo liso.
75,77
Por tanto, la hiperleptinemia
aguda tiene efecto vasodilatador que parece contradecir la
presencia de hipertensión coexistente y el aumento de sus
concentraciones en la obesidad. Una posible explicación
podría atribuirse a su acción aguda y crónica sobre la
vasculatura. La infusión endovenosa de leptina por largos
periodos aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial
media. Esto se logra por la activación del sistema nervioso
simpático con mayor liberación de catecolaminas.
78
Es
importante destacar que la disfunción endotelial inducida
por hiperleptinemia puede tener un papel crucial en las
acciones diferenciales, ya que induce al estrés oxidativo
aumentando la formación de especies reactivas de oxígeno
67
,
lo cual reduce la biodisponibilidad de ON en las CE y el
musculo liso vascular, inactivando el ON o la eNOS, lo cual
lleva a disfunción endotelial.
79
El corazón produce leptina, lo que sugiere que puede
actuar en forma local para mediar los efectos siológicos
80
reduciendo el gasto cardíaco, ya que es un inótropico
negativo (mediado por el óxido nitrico) y actúa sobre los
cardiomiocitos
81
donde también regula la contractilidad
cardiaca y el metabolismo, tamaño y producción de
sustancias de matriz extracelular.
82
Aparte de los efectos perjudiciales de la leptina sobre
el sistema cardiovascular, también parece haber acciones
benécas como la reducción de la lipotoxicidad cardíaca.
83
La
apoptosis por lipotoxicidad es inducida por los ácidos grasos
y está asociada con resistencia o deciencia de leptina.
84
Esta adipocina también causa hipertroa de cardiomiocitos
de rata a través de la activación de las vías p44/42MAPK
y p38 MAPK. La proliferación de cardiomiocitos se evita
mediante la inhibición de la señalización de PI3K-Akt
y p44/42 MAPK.
85
Los factores que activan estas vías
de Medicina y Cirugía
223
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
promueven el crecimiento y protección contra las lesiones de
revascularización inducida por isquemia. En un modelo de
roedores la leptina (en concentraciones anormales elevadas
como las de sujetos obesos), reduce el tamaño del infarto
por estas vías de señalización y de la P38 MAPK.
86
Por lo
tanto, puede actuar de una manera autocrina protegiendo
el corazón contra lesiones de revascularización inducida
por isquemia, limitando el daño y regulando la actividad.
También retrasa la apertura del poro de transición de
permeabilidad mitocondrial (posiblemente determinando
la protección contra la lesión de revascularización inducida
por isquemia).
87
La leptina protege a los cardiomiocitos del
daño inducido por hipoxia. La señalización JAK/STAT así
como la activación de la vía RISK son responsables de la
protección contra la lesión de revascularización inducida
por isquemia.
88
El efecto cardioprotector de la leptina contra la lesión
isquémica se describe como fenómeno clínico de la
"paradoja de la obesidad", que se maniesta en la reducción
inesperada de la mortalidad y morbilidad por ECV en
aquellos sujetos con índice de masa corporal elevado.80
No tiene un perl cardiovascular particularmente bueno
o malo. De hecho, sus efectos benécos se limitan a
reducir el tamaño del infarto, proteger contra lesiones de
revascularización inducida por isquemia y disminución
del daño inducido por hipoxia en los cardiomiocitos.
Con respecto a las ECV, podría considerarse como una
"mala" adipocina, ya que promueve la insulinorresistencia,
hipertensión, aterosclerosis, inamación vascular, hipertroa
y proliferación de las células del musculo liso vascular,
estrés oxidativo y disfunción endotelial, aumentando el
riesgo de infarto del miocardio.
Las ECV son comunes tanto en la obesidad como en la
diabetes. El TA produce varias adipocinas que permiten
regular su funcionamiento y se comunican con el cerebro,
corazón, hígado, músculo y vasos sanguíneos. Tienen
actividades proinamatorias o antiinamatorias y su
equilibrio es crítico para mantener la homeostasis sistémica.
La disfunción del TA inducida por la obesidad conduce a
una producción alterada de adipocinas que tiene efectos
locales y sistémicos sobre las células inamatorias. El TA
inamado tiene efectos particulares para la aparición de
las ECV dados los efectos que tienen sobre la siopatología
cardiovascular. La grasa visceral se ha reconocido como un
factor agravante en la diabetes, que se correlaciona bien con
el papel del TA perivascular. Algunas adipocinas como la
leptina, tienen efectos perniciosos sobre la función cardíaca,
alterando la siología normal y acentuando la inamación y
disfunción endotelial. Así, las adipocinas con propiedades
protectoras cardiovasculares, incluyendo adiponectina,
podrían representar moléculas terapéuticas dirigidas a
prevenir o tratar las ECV.
Los autores no presentan conicto de intereses al
desarrollar el presente manuscrito.
CONCLUSIONES
CONFLICTO DE INTERESES
1. Wang Q, Wu H. T Cells in Adipose Tissue: Critical Players in
Immunometabolism. Front Immunol. 2018;9:2509. doi: 10.3389/
mmu.2018.02509.
2. Ryan VH, German AJ, Wood IS, Hunter L, Morris P, Trayhurn
P. Adipokine expression and secretion by canine adipocytes:
stimulation of inammatory adipokine production by LPS and
TNFalpha. Pugers Arch. 2010;460(3):603-16. doi: 10.1007/
s00424-010-0845-x.
3. Kang YM, Kim F, Lee WJ. Role of NO/VASP Signaling Pathway
against Obesity-Related Inammation and Insulin Resistance.
Diabetes Metab J. 2017;41(2):89-95. doi: 10.4093/dmj.2017.41.2.89.
4. Blüher M. Adipose tissue inammation: a cause or consequence
of obesity-related insulin resistance? Clin Sci (Lond).
2016;130(18):1603-14. doi: 10.1042/CS20160005.
5. Ruggiero AD, Key CC, Kavanagh K. Adipose Tissue Macrophage
Polarization in Healthy and Unhealthy Obesity. Front Nutr.
2021;8:625331. doi: 10.3389/fnut.2021.625331.
6. Khosravi F, Ahmadvand N, Bellusci S, Sauer H. The
Multifunctional Contribution of FGF Signaling to Cardiac
Development, Homeostasis, Disease and Repair. Front Cell Dev
Biol. 2021;9:672935. doi: 10.3389/fcell.2021.672935.
7. Dhandapany PS, Kang S, Kashyap DK, Rajagopal R, Sundaresan
NR, Singh R, Thangaraj K, Jayaprakash S, Manjunath CN, Shenthar
J, Lebeche D. Adiponectin receptor 1 variants contribute to
hypertrophic cardiomyopathy that can be reversed by rapamycin.
Sci Adv. 2021;7(2):eabb3991. doi: 10.1126/sciadv.abb3991.
8. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling
and obesity. J Clin Invest. 2011;121(6):2094-101. doi: 10.1172/
JCI45887.
9. Wu C, Yu P, Sun R. Adipose tissue and age-dependent insulin
resistance: New insights into WAT browning (Review). Int J Mol
Med. 2021;47(5):71. doi: 10.3892/ijmm.2021.4904.
10. Lindhorst A, Raulien N, Wieghofer P, Eilers J, Rossi FMV,
Bechmann I, Gericke M. Adipocyte death triggers a pro-
inammatory response and induces metabolic activation of
resident macrophages. Cell Death Dis. 2021;12(6):579. doi:
10.1038/s41419-021-03872-9.
11. Strissel KJ, Stancheva Z, Miyoshi H, Pereld JW 2nd, DeFuria
J, Jick Z, Greenberg AS, Obin MS. Adipocyte death, adipose
tissue remodeling, and obesity complications. Diabetes.
2007;56(12):2910-8. doi: 10.2337/db07-0767.
REFERENCIAS
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
224
12. Mitchell CS, Premaratna SD, Bennett G, Lambrou M, Stahl LA,
Jois M, Barber E, Antoniadis CP, Woods SC, Cameron-Smith
D, Weisinger RS, Begg DP. Inhibition of the Renin-Angiotensin
System Reduces Gene Expression of Inammatory Mediators in
Adipose Tissue Independent of Energy Balance. Front Endocrinol
(Lausanne). 2021;12:682726. doi: 10.3389/fendo.2021.682726.
13. Chen LW, Chen PH, Yen JH. Inhibiting adipose tissue M1 cytokine
expression decreases DPP4 activity and insulin resistance in a type
2 diabetes mellitus mouse model. PLoS One. 2021;16(5):e0252153.
doi: 10.1371/journal.pone.0252153.
14. Geng Y, Hardie J, Landis RF, Mas-Rosario JA, Chattopadhyay
AN, Keshri P, Sun J, Rizzo EM, Gopalakrishnan S, Farkas ME,
Rotello VM. High-content and high-throughput identication of
macrophage polarization phenotypes. Chem Sci. 2020;11(31):8231-
8239. doi: 10.1039/d0sc02792h.
15. McNelis JC, Olefsky JM. Macrophages, immunity, and
metabolic disease. Immunity. 2014;41(1):36-48. doi: 10.1016/j.
immuni.2014.05.010.
16. Arderiu G, Lambert C, Ballesta C, Moscatiello F, Vilahur G,
Badimon L. Cardiovascular Risk Factors and Dierential
Transcriptomic Prole of the Subcutaneous and Visceral Adipose
Tissue and Their Resident Stem Cells. Cells. 2020;9(10):2235. doi:
10.3390/cells9102235.
17. Cai R, Hao Y, Liu YY, Huang L, Yao Y, Zhou MS. Tumor Necrosis
Factor Alpha Deciency Improves Endothelial Function and
Cardiovascular Injury in Deoxycorticosterone Acetate/Salt-
Hypertensive Mice. Biomed Res Int. 2020;2020:3921074. doi:
10.1155/2020/3921074.
18. Boly CA, Venhuizen M, Dekker NAM, Vonk ABA, Boer C, van
den Brom CE. Comparison of Microcirculatory Perfusion in
Obese and Non-Obese Patients Undergoing Cardiac Surgery
with Cardiopulmonary Bypass. J Clin Med. 2021;10(3):469. doi:
10.3390/jcm10030469.
19. Cifarelli V, Beeman SC, Smith GI, Yoshino J, Morozov D, Beals JW,
Kayser BD, Watrous JD, Jain M, Patterson BW, Klein S. Decreased
adipose tissue oxygenation associates with insulin resistance in
individuals with obesity. J Clin Invest. 2020;130(12):6688-6699.
doi: 10.1172/JCI141828.
20. van Hulten V, van Meijel RLJ, Goossens GH. The impact of
hypoxia exposure on glucose homeostasis in metabolically
compromised humans: A systematic review. Rev Endocr Metab
Disord. 2021;22(2):471-483. doi: 10.1007/s11154-021-09654-0.
21. Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Seo K, Yamashita H, Hosoya
Y, Ohsugi M, Tobe K, Kadowaki T, Nagai R, Sugiura S. In vivo
imaging in mice reveals local cell dynamics and inammation
in obese adipose tissue. J Clin Invest. 2008;118(2):710-21. doi:
10.1172/JCI33328.
22. Boa BCS, Yudkin JS, van Hinsbergh VWM, Bouskela E, Eringa
EC. Exercise eects on perivascular adipose tissue: endocrine
and paracrine determinants of vascular function. Br J Pharmacol.
2017;174(20):3466-3481. doi: 10.1111/bph.13732.
23. Szasz T, Webb RC. Perivascular adipose tissue: more than just
structural support. Clin Sci (Lond). 2012;122(1):1-12. doi: 10.1042/
CS20110151.
24. Man AWC, Zhou Y, Xia N, Li H. Perivascular Adipose Tissue as a
Target for Antioxidant Therapy for Cardiovascular Complications.
Antioxidants (Basel). 2020;9(7):574. doi: 10.3390/antiox9070574.
25. Gao YJ, Zeng ZH, Teoh K, Sharma AM, Abouzahr L, Cybulsky
I, Lamy A, Semelhago L, Lee RM. Perivascular adipose tissue
modulates vascular function in the human internal thoracic artery.
J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;130(4):1130-6. doi: 10.1016/j.
jtcvs.2005.05.028.
26. Riddle MA, Hughes JM, Walker BR. Role of caveolin-1 in
endothelial BKCa channel regulation of vasoreactivity. Am
J Physiol Cell Physiol. 2011;301(6):C1404-14. doi: 10.1152/
ajpcell.00013.2011.
27. Aghamohammadzadeh R, Greenstein AS, Yadav R, Jeziorska M,
Hama S, Soltani F, Pemberton PW, Ammori B, Malik RA, Soran
H, Heagerty AM. Eects of bariatric surgery on human small
artery function: evidence for reduction in perivascular adipocyte
inammation, and the restoration of normal anticontractile activity
despite persistent obesity. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):128-135.
doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.027.
28. Chang L, Garcia-Barrio MT, Chen YE. Perivascular Adipose Tissue
Regulates Vascular Function by Targeting Vascular Smooth Muscle
Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1094-1109. doi:
10.1161/ATVBAHA.120.312464.
29. Wang P, Xu TY, Guan YF, Su DF, Fan GR, Miao CY. Perivascular
adipose tissue-derived visfatin is a vascular smooth muscle cell
growth factor: role of nicotinamide mononucleotide. Cardiovasc
Res. 2009;81(2):370-80. doi: 10.1093/cvr/cvn288.
30. Rios FJ, Moustaïd-Moussa N, Martins JO. Interplay between
Hormones, the Immune System, and Metabolic Disorders. Mediators
Inamm. 2018;2018:8654212. doi: 10.1155/2018/8654212.
31. McPhee JB, Schertzer JD. Immunometabolism of obesity
and diabetes: microbiota link compartmentalized immunity
in the gut to metabolic tissue inammation. Clin Sci (Lond).
2015;129(12):1083-96. doi: 10.1042/CS20150431
32. Tamakoshi K, Yatsuya H, Kondo T, Ishikawa M, Zhang H, Murata
C, Otsuka R, Mabuchi T, Hori Y, Zhu S, Yoshida T, Toyoshima H.
Long-term body weight variability is associated with elevated
C-reactive protein independent of current body mass index among
Japanese men. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(9):1059-65.
doi: 10.1038/sj.ijo.0802386.
33. Néri AK, da S Junior GB, Meneses GC, Martins AM, F Daher E,
da C Lino DO, Silva RP, Psf Nunes M, Alencar RL, Rodrigues
MS, Saraiva IP. Cardiovascular risk assessment and association
with novel biomarkers in patients with Type 2 diabetes mellitus.
Biomark Med. 2021;15(8):561-576. doi: 10.2217/bmm-2020-0611.
34. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, Giugliano G, Masella M,
Marfella R, Giugliano D. Eect of weight loss and lifestyle
changes on vascular inammatory markers in obese women: a
de Medicina y Cirugía
225
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
randomized trial. JAMA. 2003;289(14):1799-804. doi: 10.1001/
jama.289.14.1799.
35. Pan X, Kaminga AC, Wen SW, Liu A. Chemokines in Prediabetes
and Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Front Immunol.
2021;12:622438. doi: 10.3389/mmu.2021.622438.
36. Zhang M, Li F, Ma XF, Li WT, Jiang RR, Han RL, Li GX, Wang YB,
Li ZY, Tian YD, Kang XT, Sun GR. Identication of dierentially
expressed genes and pathways between intramuscular and
abdominal fat-derived preadipocyte dierentiation of chickens in
vitro. BMC Genomics. 2019;20(1):743. doi: 10.1186/s12864-019-
6116-0.
37. Cheng CK, Bakar HA, Gollasch M, Huang Y. Perivascular Adipose
Tissue: the Sixth Man of the Cardiovascular System. Cardiovasc
Drugs Ther. 2018;32(5):481-502. doi: 10.1007/s10557-018-6820-z.
38. Ahmed B, Si H. The Aging of Adipocytes Increases Expression
of Pro-Inammatory Cytokines Chronologically. Metabolites.
2021;11(5):292. doi: 10.3390/metabo11050292
39. Peek V, Neumann E, Inoue T, Koenig S, Pieger FJ, Gerstberger
R, Roth J, Matsumura K, Rummel C. Age-Dependent Changes of
Adipokine and Cytokine Secretion From Rat Adipose Tissue by
Endogenous and Exogenous Toll-Like Receptor Agonists. Front
Immunol. 2020;11:1800. doi: 10.3389/mmu.2020.01800.
40. Ohashi K, Shibata R, Murohara T, Ouchi N. Role of anti-inammatory
adipokines in obesity-related diseases. Trends Endocrinol Metab.
2014;25(7):348-55. doi: 10.1016/j.tem.2014.03.009.
41. Ouchi N, Ohishi M, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T,
Nagaretani H, Kumada M, Ohashi K, Okamoto Y, Nishizawa H,
Kishida K, Maeda N, Nagasawa A, Kobayashi H, Hiraoka H, Komai
N, Kaibe M, Rakugi H, Ogihara T, Matsuzawa Y. Association of
hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity. Hypertension.
2003;42(3):231-4. doi: 10.1161/01.HYP.0000083488.67550.B8.
42. Guzik TJ, Skiba DS, Touyz RM, Harrison DG. The role of inltrating
immune cells in dysfunctional adipose tissue. Cardiovasc Res.
2017;113(9):1009-1023. doi: 10.1093/cvr/cvx108.
43. Hara T, Sato A, Yamamoto C, Kaji T. Syndecan-1 downregulates
syndecan-4 expression by suppressing the ERK1/2 and p38 MAPK
signaling pathways in cultured vascular endothelial cells. Biochem
Biophys Rep. 2021;26:101001. doi: 10.1016/j.bbrep.2021.101001.
44. Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, Essack M, Arya
S, Stewart AJ, Gojobori T, Isenovic ER. Leptin and Obesity:
Role and Clinical Implication. Front Endocrinol (Lausanne).
2021;12:585887. doi: 10.3389/fendo.2021.585887.
45. Bolze F, Morath V, Bast A, Rink N, Schlapschy M, Mocek S, Skerra
A, Klingenspor M. Long-Acting PASylated Leptin Ameliorates
Obesity by Promoting Satiety and Preventing Hypometabolism
in Leptin-Decient Lep(ob/ob) Mice. Endocrinology.
2016;157(1):233-44. doi: 10.1210/en.2015-1519.
46. Tanaka S, Isoda F, Kiuchi Y, Ikeda H, Mobbs CV, Yamakawa
T. T lymphopenia in genetically obese-diabetic Wistar fatty
rats: eects of body weight reduction on T cells. Metabolism.
2000;49(10):1261-6. doi: 10.1053/meta.2000.9516.
47. Kiguchi N, Maeda T, Kobayashi Y, Fukazawa Y, Kishioka S. Leptin
enhances CC-chemokine ligand expression in cultured murine
macrophage. Biochem Biophys Res Commun. 2009;384(3):311-5.
doi: 10.1016/j.bbrc.2009.04.121.
48. Ruscica M, Baragetti A, Catapano AL, Norata GD. Translating
the biology of adipokines in atherosclerosis and cardiovascular
diseases: Gaps and open questions. Nutr Metab Cardiovasc Dis.
2017;27(5):379-395. doi: 10.1016/j.numecd.2016.12.005.
49. Matarese G. Leptin and the immune system: how nutritional status
inuences the immune response. Eur Cytokine Netw. 2000;11(1):7-
14.
50. La Cava A. Leptin in inammation and autoimmunity. Cytokine.
2017;98:51-58. doi: 10.1016/j.cyto.2016.10.011.
51. Philbrick KA, Wong CP, Branscum AJ, Turner RT, Iwaniec
UT. Leptin stimulates bone formation in ob/ob mice at doses
having minimal impact on energy metabolism. J Endocrinol.
2017;232(3):461-474. doi: 10.1530/JOE-16-0484.
52. Wauman J, Tavernier J. Leptin receptor signaling: pathways to
leptin resistance. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:2771-93.
doi: 10.2741/3885.
53. Viollet B, Mounier R, Leclerc J, Yazigi A, Foretz M, Andreelli F.
Targeting AMP-activated protein kinase as a novel therapeutic
approach for the treatment of metabolic disorders. Diabetes Metab.
2007;33(6):395-402. doi: 10.1016/j.diabet.2007.10.004.
54. Uddin S, Hussain AR, Khan OS, Al-Kuraya KS. Role of
dysregulated expression of leptin and leptin receptors in colorectal
carcinogenesis. Tumour Biol. 2014;35(2):871-9. doi: 10.1007/
s13277-013-1166-4.
55. Bell BB, Rahmouni K. Leptin as a Mediator of Obesity-Induced
Hypertension. Curr Obes Rep. 2016;5(4):397-404. doi: 10.1007/
s13679-016-0231-x.
56. Shin HS, Shin HH, Shudo Y. Current Status and Limitations of
Myocardial Infarction Large Animal Models in Cardiovascular
Translational Research. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:673683.
doi: 10.3389/fbioe.2021.673683.
57. Raman P, Khanal S. Leptin in Atherosclerosis: Focus on
Macrophages, Endothelial and Smooth Muscle Cells. Int J Mol Sci.
2021;22(11):5446. doi: 10.3390/ijms22115446.
58. Xie D, Bollag WB. Obesity, hypertension and aldosterone: is leptin
the link? J Endocrinol. 2016;230(1):F7-F11. doi: 10.1530/JOE-16-
0160.
59. Jimenez-Munoz CM, López M, Albericio F, Makowski K.
Targeting Energy Expenditure-Drugs for Obesity Treatment.
Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(5):435. doi: 10.3390/ph14050435.
60. Dunn SL, Björnholm M, Bates SH, Chen Z, Seifert M, Myers MG Jr.
Feedback inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138
of the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3. Mol
Endocrinol. 2005;19(4):925-38. doi: 10.1210/me.2004-0353
61. Mori H, Hanada R, Hanada T, Aki D, Mashima R, Nishinakamura
H, Torisu T, Chien KR, Yasukawa H, Yoshimura A. Socs3 deciency
in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
226
diet-induced obesity. Nat Med. 2004;10(7):739-43. doi: 10.1038/
nm1071.
62. Mao S, Fang L, Liu F, Jiang S, Wu L, Zhang J. Leptin and chronic
kidney diseases. J Recept Signal Transduct Res. 2018;38(2):89-94.
doi: 10.1080/10799893.2018.1431278.
63. Hakim F, Wang Y, Carreras A, Hirotsu C, Zhang J, Peris E, Gozal
D. Chronic sleep fragmentation during the sleep period induces
hypothalamic endoplasmic reticulum stress and PTP1b-mediated
leptin resistance in male mice. Sleep. 2015;38(1):31-40. doi:
10.5665/sleep.4320.
64. Hubert A, Bochenek ML, Schütz E, Gogiraju R, Münzel T, Schäfer
K. Selective Deletion of Leptin Signaling in Endothelial Cells
Enhances Neointima Formation and Phenocopies the Vascular
Eects of Diet-Induced Obesity in Mice. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2017;37(9):1683-1697. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309798.
65. Anthony SR, Guarnieri AR, Gozdi A, Helsley RN, Phillip
Owens A, Tranter M. Mechanisms linking adipose tissue
inammation to cardiac hypertrophy and brosis. Clin Sci (Lond).
2019;133(22):2329-2344. doi: 10.1042/CS20190578.
66. Khanbabaei N, Mozafar Saadati H, Valizadeh Shahbazloo S,
Hoseinpoor R, Naderi SH, Taghvamanesh R, Abolhasani S.
Association of serum leptin with angiographically proven
cardiovascular disease and with components of the metabolic
syndrome: a cross-sectional study in East Azerbaijan.
Cardiovasc Endocrinol Metab. 2020;10(1):45-50. doi: 10.1097/
XCE.0000000000000227.
67. Bouloumie A, Marumo T, Lafontan M, Busse R. Leptin
induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J.
1999;13(10):1231-8.
68. Stringa N, Brahimaj A, Zaciragic A, Dehghan A, Ikram MA,
Hofman A, Muka T, Kiefte-de Jong JC, Franco OH. Relation
of antioxidant capacity of diet and markers of oxidative status
with C-reactive protein and adipocytokines: a prospective study.
Metabolism. 2017;71:171-181. doi: 10.1016/j.metabol.2017.03.015.
69. Singh P, Homann M, Wolk R, Shamsuzzaman AS, Somers
VK. Leptin induces C-reactive protein expression in vascular
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(9):e302-
7. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.148353.
70. Paltoglou G, Schoina M, Valsamakis G, Salakos N, Avloniti A,
Chatzinikolaou A, Margeli A, Skevaki C, Papagianni M, Kanaka-
Gantenbein C, Papassotiriou I, Chrousos GP, Fatouros IG,
Mastorakos G. Interrelations among the adipocytokines leptin and
adiponectin, oxidative stress and aseptic inammation markers in
pre- and early-pubertal normal-weight and obese boys. Endocrine.
2017;55(3):925-933. doi: 10.1007/s12020-017-1227-3.
71. Kang KW, Ok M, Lee SK. Leptin as a Key between Obesity and
Cardiovascular Disease. J Obes Metab Syndr. 2020;29(4):248-259.
doi: 10.7570/jomes20120.
72. Kanda T, Takahashi T, Kudo S, Takeda T, Tsugawa H, Takekoshi N.
Leptin deciency enhances myocardial necrosis and lethality in a
murine model of viral myocarditis. Life Sci. 2004;75(12):1435-47.
doi: 10.1016/j.lfs.2004.03.012.
73. McGan KR, Zou B, McTiernan CF, O'Donnell CP. Leptin attenuates
cardiac apoptosis after chronic ischaemic injury. Cardiovasc Res.
2009;83(2):313-24. doi: 10.1093/cvr/cvp071.
74. Schiekofer S, Galasso G, Sato K, Kraus BJ, Walsh K. Impaired
revascularization in a mouse model of type 2 diabetes is associated
with dysregulation of a complex angiogenic-regulatory network.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1603-9. doi: 10.1161/01.
ATV.0000171994.89106.ca.
75. Momin AU, Melikian N, Shah AM, Grieve DJ, Wheatcroft SB, John
L, El Gamel A, Desai JB, Nelson T, Driver C, Sherwood RA, Kearney
MT. Leptin is an endothelial-independent vasodilator in humans
with coronary artery disease: Evidence for tissue specicity of
leptin resistance. Eur Heart J. 2006;27(19):2294-9. doi: 10.1093/
eurheartj/ehi831.
76. Landecho MF, Tuero C, Valentí V, Bilbao I, de la Higuera M,
Frühbeck G. Relevance of Leptin and Other Adipokines in Obesity-
Associated Cardiovascular Risk. Nutrients. 2019;11(11):2664. doi:
10.3390/nu11112664.
77. Matsuda K, Teragawa H, Fukuda Y, Nakagawa K, Higashi Y,
Chayama K. Leptin causes nitric-oxide independent coronary
artery vasodilation in humans. Hypertens Res. 2003;26(2):147-52.
doi: 10.1291/hypres.26.147.
78. Bassi M, Furuya WI, Zoccal DB, Menani JV, Colombari E, Hall JE,
da Silva AA, do Carmo JM, Colombari DS. Control of respiratory
and cardiovascular functions by leptin. Life Sci. 2015;125:25-31.
doi: 10.1016/j.lfs.2015.01.019.
79. 79. Treuer AV, Gonzalez DR. Nitric oxide synthases,
S-nitrosylation and cardiovascular health: from molecular
mechanisms to therapeutic opportunities (review). Mol Med Rep.
2015;11(3):1555-65. doi: 10.3892/mmr.2014.2968.
80. 80. Giardullo L, Corrado A, Maruotti N, Cici D, Mansueto
N, Cantatore FP. Adipokine role in physiopathology of
inammatory and degenerative musculoskeletal diseases. Int J
Immunopathol Pharmacol. 2021;35:20587384211015034. doi:
10.1177/20587384211015034.
81. Nickola MW, Wold LE, Colligan PB, Wang GJ, Samson WK, Ren J.
Leptin attenuates cardiac contraction in rat ventricular myocytes.
Role of NO. Hypertension. 2000;36(4):501-5. doi: 10.1161/01.
hyp.36.4.501.
82. Rajapurohitam V, Gan XT, Kirshenbaum LA, Karmazyn M.
The obesity-associated peptide leptin induces hypertrophy in
neonatal rat ventricular myocytes. Circ Res. 2003;93(4):277-9. doi:
10.1161/01.RES.0000089255.37804.72.
83. Jeong MH, Tran NK, Kwak TH, Park BK, Lee CS, Park TS, Lee
YH, Park WJ, Yang DK. β-Lapachone ameliorates lipotoxic
cardiomyopathy in acyl CoA synthase transgenic mice. PLoS One.
2014;9(3):e91039. doi: 10.1371/journal.pone.0091039.
84. Ertunc ME, Hotamisligil GS. Lipid signaling and lipotoxicity in
metaammation: indications for metabolic disease pathogenesis
and treatment. J Lipid Res. 2016;57(12):2099-2114. doi: 10.1194/
jlr.R066514.
de Medicina y Cirugía
227
REPERT MED CIR. 2023;32(3):218-227
85. Schram K, De Girolamo S, Madani S, Munoz D, Thong F, Sweeney
G. Leptin regulates MMP-2, TIMP-1 and collagen synthesis via
p38 MAPK in HL-1 murine cardiomyocytes. Cell Mol Biol Lett.
2010;15(4):551-63. doi: 10.2478/s11658-010-0027-z.
86. Recinella L, Orlando G, Ferrante C, Chiavaroli A, Brunetti L, Leone
S. Adipokines: New Potential Therapeutic Target for Obesity and
Metabolic, Rheumatic, and Cardiovascular Diseases. Front Physiol.
2020;11:578966. doi: 10.3389/fphys.2020.578966.
87. Andrienko T, Pasdois P, Rossbach A, Halestrap AP. Real-Time
Fluorescence Measurements of ROS and [Ca2+] in Ischemic /
Reperfused Rat Hearts: Detectable Increases Occur only after
Mitochondrial Pore Opening and Are Attenuated by Ischemic
Preconditioning. PLoS One. 2016;11(12):e0167300. doi: 10.1371/
journal.pone.0167300.
88. Zhao X, Zhang E, Ren X, Bai X, Wang D, Bai L, Luo D, Guo Z, Wang
Q, Yang J. Edaravone alleviates cell apoptosis and mitochondrial
injury in ischemia-reperfusion-induced kidney injury via the JAK/
STAT pathway. Biol Res. 2020;53(1):28. doi: 10.1186/s40659-020-
00297-0.