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REPERT MED CIR. 2023;32(1):23-28
de Medicina y Cirugía
Eduardo Reyna-Villasmil MDa
a Doctor en Medicina Clínica, Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo. Venezuela.
Introducción: anticuerpos inmunomoduladores (Aim) tienen la capacidad de modicar el funcionamiento del sistema
inmune. Sus efectos sobre los receptores CTLA-4 y PD-1 producen disminución de la activación celular, afectando las
acciones de los linfocitos T. La función de ambos receptores es cesar las funciones de las células inmunes autorreactivas
que no son destruidas en las estructuras inmunes correspondientes y proteger los tejidos inamados. Discusión: los tumores
que expresan estos receptores evitan el reconocimiento por parte de las células inmunes. Los Aim bloquean los receptores
y permiten a los linfocitos reconocer y responder ante antígenos neoplásicos. Las investigaciones sobre los fármacos con
Aim muestran ecacia moderada en el tratamiento de algunos casos de cáncer en estadios avanzados. El uso combinado
de fármacos tiene potenciales efectos sinérgicos con resultados positivos. Conclusiones: aún deben establecerse los posibles
indicadores de éxito terapéutico y la posibilidad de reducir los efectos adversos en el uso clínico. El objetivo de esta revisión
fue analizar las funciones y utilidad terapéutica de los anticuerpos inmunomoduladores en el tratamiento del cáncer.
Palabras clave: anticuerpos inmunomoduladores, cáncer, neoplasias malignas, tratamiento.
© 2023 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: marzo 30 de 2022
Fecha aceptado: septiembre 27 de 2022
Autor para correspondencia:
Dr. Eduardo Reyna:
sippenbauch@gmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217372.1361
Anticuerpos inmunomoduladores en Anticuerpos inmunomoduladores en
el tratamiento del cáncerel tratamiento del cáncer
Immunomodulatory antibodies for cancer treatmentImmunomodulatory antibodies for cancer treatment
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
Vol.
32
N°1 . 2023
REPERT MED CIR. 2023;32(1):23-28
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de Medicina y Cirugía
Keywords: immunomodulatory antibodies, cancer, malignant neoplasms, treatment.
© 2023 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Los anticuerpos inmunomoduladores (Aim) son un grupo
de fármacos destinados al tratamiento del cáncer. Tienen
la capacidad de modicar en forma adecuada la actividad
de las células del sistema inmunológico, restaurando su
capacidad para reconocer y reaccionar ante los antígenos
tumorales. El tratamiento con este tipo de anticuerpos tiene
ventajas sobre la quimioterapia en cuanto a menor toxicidad
celular sobre los tejidos sanos y mayor tasa de mejoría a
largo plazo en pacientes con neoplasias malignas en estadios
avanzados. No obstante, es necesario tener precauciones al
analizar los resultados de los diferentes estudios, ya que los
tratamientos con inmunoterapia están caracterizados por la
alta variabilidad de respuesta entre los sujetos tratados y
la posibilidad de progresión transitoria del tamaño tumoral
antes de la regresión nal.1
La inmunoterapia ha generado un gran interés cientíco en
las últimas décadas. Las neoplasias estudiadas con resultados
variables incluyen tumores sólidos como melanoma, cáncer
de pulmón, de células renales, y tumores malignos de mama,
colon y ovario, además de varias neoplasias hematológicas.2
No obstante, existen algunas dudas sobre la efectividad
terapéutica general. El objetivo de esta revisión fue analizar
las funciones y utilidad terapéutica de los Aim en el
tratamiento del cáncer.
ABSTRACT
INTRODUCCIÓN
Figura 1. Receptores y ligandos celulares. Fuente: el autor.
Introduction: immunomodulatory antibodies (MAbs) acquire the ability to alter the function of the immune system.
Their eects on CTLA-4 and PD-1 receptors limit cellular activation, aecting T lymphocytes activity. The role of both
receptors is to inhibit autoreactive immune cells not destroyed in the corresponding immune structures and to protect
inamed tissues. Discussion: tumors expressing these receptors evade immune cells recognition. MAbs block the receptors
and enable lymphocytes to recognize and respond to neoplastic antigens. Research on MAbs drugs shows moderate ecacy
in the treatment of some cases of advanced cancer. The combination of drugs has potentially synergistic mechanisms with
positive results. Conclusions: possible indicators of therapeutic success and the likelihood of reducing the adverse eects in
clinical use, have yet to be established. The aim of this review was to analyze the roles and usefulness of immunomodulatory
antibodies for cancer therapy.
Biología de receptores y ligandos de los Aim
Para comprender el mecanismo de acción de los Aim
es necesario conocer las características más importantes
de los receptores involucrados en los componentes de
inmunomodulación general. Estos receptores expresados
por las células T (gura 1) son: CD28, antígeno 4 de células
T citotóxicas (CTLA-4), proteína 1 de muerte celular
programada (PD-1) junto con el ligando de la proteína 1 de
muerte celular programada (PD-L1).
La función del receptor CD28 es bien conocida, ya
que actúa como correceptor transmitiendo la señal de
activación-proliferación de los linfocitos T. Sin embargo, la
vía principal de activación de los linfocitos T es a través
del receptor de células T (TCR) que es estimulado por
células presentadoras de antígenos que utilizan el complejo
principal de histocompatibilidad, tanto CD28 como TCR son
necesarios para la activación celular.2,3
La función de los receptores CTLA-4 y PD-1 es inhibir la
actividad y proliferación de los linfocitos T, dado que estas
células tienen un papel fundamental en la detección de
antígenos extraños en el curso de la infección. Cada proceso
inmunológico requiere un no equilibrio. Es perjudicial,
desde el punto de vista inmune, que la activación excesiva de
los linfocitos T cause proliferación ilimitada, descontrolada
o lleve a la formación de complejos autoinmunes circulantes.
Los linfocitos reguladores (conocidos como supresores) y
los receptores CTLA-4 y PD-1 evitan esta situación. Los
linfocitos T autorreactivos deben destruirse en el proceso
de inmunotolerancia por su paso a través del timo, aunque
este mecanismo es poco conable y en ocasiones las células
autorreactivas pueden ser liberadas al torrente sanguíneo
para luego activar un proceso de tolerancia periférica, en
Linfocitos
Activados
Célula
presentadora
de antígenos
B7CD 28
CD28
CTLA-4
B7-1
B7-2
PD-L1
PD-L2
PD-1
Familia de
ligandos
Familia de
receptores
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Figura 1. Mecanismo de acción de los Aim en el
tratamiento del cáncer. Fuente: el autor.
Mecanismo de acción de los Aim
Evidencia clínica de la utilidad de fármacos
inmunomoduladores en el tratamiento del cáncer
Los anticuerpos monoclonales contra los receptores
CTLA-4 o PD-1 bloquean los efectos inhibidores de ambos
elementos sobre los linfocitos T. Así, puede alcanzarse
bloqueando al ligando PD-L1 con anticuerpos especícos,
algo que se considera como un punto de control de los
fármacos inmunomoduladores (gura 2). Aparte del
tratamiento de neoplasias malignas, estos fármacos también
han sido utilizados como terapias experimentales en el
tratamiento de infecciones por el virus de inmunodeciencia
humana, llevando a disminución marcada de la carga viral.8
Varios investigadores han demostrado que los animales
que carecían de genes para el receptor CTLA-4 murieron
después de 3 a 4 semanas por enfermedades autoinmunes
severas.9 La eliminación de los genes del receptor PD-1
también lleva a la aparición de enfermedades autoinmunes
sistémicas especícas en forma tardía, lo cual permitió que
los animales alcanzaran el desarrollo corporal normal.10 Estas
condiciones autoinmunes incluyen síndromes similares al
lupus, glomerulopatías y miocardiopatías con anticuerpos
contra la troponina.11,12 Sin embargo, a diferencia de la
deleción de genes especícos, el bloqueo de los receptores
con Aim a dosis controladas no debería causar reacciones
autoinmunitarias severas.13
Existen evidencias en múltiples estudios sobre los
efectos terapéuticos de los fármacos inmunomoduladores
en pacientes con cáncer. Las neoplasias malignas tratadas
con mayor frecuencia son melanoma, cáncer de pulmón de
células no pequeñas y carcinoma de células renales. En los
pacientes con estos tumores, el porcentaje de respuestas
positivas oscila entre 10% y 30%.14-26 Aunque estos valores
no son muy altos, por lo general superan los resultados de la
quimioterapia estándar para estadios avanzados del cáncer
(metastásico o resistente a tratamientos convencionales).
La mayoría de las remisiones tumorales en estos grupos
fueron duraderas, aunque ha sido imposible demostrar
mejores resultados con los fármacos inmunomoduladores
el cual el receptor de PD-1 bloquea la activación de los
linfocitos T por parte de la célula presentadora de antígenos.3
La respuesta excesiva de los linfocitos T en el tejido
inamado podría inducir destrucción celular, que puede
bloquearse tanto por la activación de CTLA-4 como de PD-
1. También se ha demostrado el papel de estos receptores
en la alteración de la inmunización materna con antígenos
fetales.4 La falta de estos receptores puede conducir a
numerosos trastornos relacionados con la respuesta inmune.
Aunque ambos receptores poseen propiedades negativas
o inhibidoras, tienen varias diferencias, siendo las más
importantes: a) los receptores CTLA-4 y PD-1 se expresan
en los linfocitos T activos, aunque CTLA-4 también aparece
en los linfocitos T reguladores y de memoria, y PD-1 en
linfocitos T después de infecciones prolongadas2; b) el
receptor CTLA-4 actúa en forma más central, dentro de los
ganglios linfáticos, evitando la activación y proliferación de
los linfocitos T, mientras que el receptor PD-1 actúa más en
la periferia (tejidos), limitando las funciones destructivas
de los linfocitos T (gura 2) 3; c) el receptor PD-1 también
afecta la respuesta humoral, regula la supervivencia de los
linfocitos B dentro de los centros germinales y modica la
cantidad y calidad de las células plasmáticas, sin afectar la
diferenciación de los linfocitos B5; y d) la vía intracelular del
receptor CTLA-4 utiliza la proteína fosfatasa 2, mientras que
el receptor PD-1 usa fosfotirosina fosfatasa SHP-1 y 2 (que
contiene el dominio 1 y 2 de homología con Src).
Los ligandos de los receptores descritos pertenecen a
la familia B7. Un mismo ligando puede estar unido a dos
receptores distintos. El receptor CTLA-4 tiene una mayor
anidad por el ligando B7-1, pero este tiene una menor
extensión en la supercie de la membrana celular. La
competencia por la anidad por el receptor es importante
cuando la señal del TCR es más débil, evitando así la
estimulación excesiva de las células T con antígenos (por
ejemplo, luego de una infección aguda).2
La expresión de PD-L1 ocurre tanto en células del sistema
inmunológico (células dendríticas, macrófagos, linfocitos T y
B), tejidos no hematopoyéticos (endotelio y algunos epitelios)
y células neoplásicas. Casi todas las células neoplásicas
malignas producen proteínas antigénicas especícas por
los efectos de modicaciones genéticas o epigenéticas. Estas
células utilizan PD-L1 con el mismo objetivo que las células
de los tejidos inamados: buscan protegerse contra las
acciones de los linfocitos T.6 De igual forma, algunas células
neoplásicas que expresan PD-L1 tienen mayor resistencia
al proceso de apoptosis. Por tanto, PD-L1 también puede
actuar como inhibidor de la apoptosis.7
Ganglio Linfático
B7 B7
MHC
CD28
+TCR
+CTLA-4
-TCR
+
PD-1
-
PD-L1 MHC
Entorno tumoral
Efecto de los
anticuerpos
inmunomoduladores
Célula presentadora de antígenos
Linfocito T Linfocito T
vasos de linfáticos
vasos sanguíneos
Célula tumoral
Proliferación
Activación
Activación de los
linfocitos T
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en el tratamiento del cáncer de colon, con un porcentaje
de respuesta positiva que oscila entre 0% y 2%.19,27 Los
porcentajes más altos de respuesta positiva, en algunos casos
superiores a 50%, solo se han reportado en linfomas.28,29
Los valores bajos pueden deberse a esquemas y regímenes
de dosicación distintos y variables. No obstante, la
administración de estos fármacos con frecuencias más
cortas no aporta mayores benecios, por lo que este
tipo de tratamiento debe interrumpirse para iniciar con
inmunosupresores.14
Los efectos secundarios relacionados con el uso de
fármacos inmunomoduladores a menudo aparecen a las 8 o
10 semanas después del inicio del tratamiento y la mayoría
corresponden a reacciones cutáneas (eritema y prurito),
enfermedad inamatoria intestinal y concentraciones
elevadas de enzimas hepáticas.1 Estos efectos adversos no
son graves, pero ocurren hasta en 60% de los pacientes
tratados, dependiendo del estudio. Los relacionados con la
mortalidad debida al tratamiento o la exclusión de pacientes
de estudios a mediano y largo plazo, solo sucede de forma
esporádica.
Tratamiento combinado con fármacos
inmunomoduladores
Indicadores predictivos de resultados positivos al
tratamiento
Los resultados de diferentes investigaciones sobre el uso
simultáneo de anticuerpos especícos contra CTLA-4 y PD-1
son prometedores. En una que utilizó terapia combinada
el porcentaje de respuesta positiva fue cercano a 40% y la
mitad de los pacientes presentaron disminución rápida y
sostenida del tamaño tumoral, que alcanzó valores de hasta
80%. No obstante, la tasa de efectos adversos severos (grado
III y IV) fue el doble comparada con los tratados con alguno
de los dos fármacos en forma individual, aunque la mayoría
fueron reversibles.30 Algunos estudios apoyan la potencia
sinérgica del uso simultáneo de ambos fármacos. Una
investigación demostró ecacia de 10% con anticuerpos
anti-CTLA-4 y 25% con anti-PD-1 siendo menores que al
utilizarlos en forma combinada (65%).31
Reconocimiento de autoría: el autor declara que ha
realizado aportes a la idea, diseño del estudio, recolección
de datos, análisis e interpretación de datos, revisión crítica
del contenido intelectual y aprobación nal del manuscrito
que estamos enviando.
Financiamiento: el autor certica que no ha recibido
apoyos nancieros, equipos, en personal de trabajo o en
especie, de parte de personas, instituciones públicas o
privadas para la realización del estudio.
Todavía no ha sido posible encontrar un indicador
predictor útil que permita señalar si algún grupo de
pacientes podría responder en forma positiva, antes de
iniciar los Aim. En el tratamiento con anticuerpos anti-
CTLA-4, el recuento absoluto de linfocitos medido después
de la segunda dosis ha sido propuesto como biomarcador de
ecacia. El valor de corte mayor o igual a 1000 células/mL
parece señalar un posible resultado positivo signicativo.13
Para los anticuerpos de la vía PD-1 / PD-L1, se ha fue
propuesto como suciente para determinar el valor de la
expresión del ligando en las células neoplásicas; mientras
más alto, mejor serían los resultados.32,33 No obstante, existe
evidencia limitada que conrme la ecacia esperada en el
tratamiento de tumores con baja o nula expresión de PD-
L1.1 Por tanto, encontrar los indicadores adecuados es una
de las tareas prioritarias de las investigaciones futuras.
CONCLUSIÓN
La presencia de receptores PD-1 en forma predominante
en el entorno tumoral y de CTLA-4 en el sistema linfático,
podría sugerir un papel importante del PD-1 en el
tratamiento de neoplasias malignas sólidas, con un menor
número de efectos secundarios asociados con la respuesta
del sistema inmune. Esto permite considerar a este receptor
como un buen objetivo de las investigaciones sobre el
tratamiento de las neoplasias malignas, ya que tiene un
mayor porcentaje de respuestas terapéuticas positivas.
Aunque los porcentajes con Aim no son altos, la mayoría
de sus efectos sobre los tumores son de larga duración,
incluyendo aquellos pacientes que muestran estabilización
de la enfermedad neoplásica. En el futuro será necesario
seleccionar indicadores adecuados para elegir a aquellos
que podrían tener más benecios potenciales, lo que se
traduciría en un aumento del porcentaje de respuestas
positivas.
DECLARACIÓN DE
ASPECTOS ÉTICOS
REFERENCIAS
1. 1. Zhang L, Lu Y. Follow-up Care for Patients Receiving Immune
Checkpoint Inhibitors. Asia Pac J Oncol Nurs. 2021;8(6):596-603.
doi: 10.4103/apjon.apjon-2129.
2. Papież MA, Krzyściak W. Biological Therapies in the Treatment
of Cancer-Update and New Directions. Int J Mol Sci.
2021;22(21):11694. doi: 10.3390/ijms222111694
27
REPERT MED CIR. 2023;32(1):23-28
de Medicina y Cirugía
3. Pedoeem A, Azoulay-Alfaguter I, Strazza M, Silverman GJ, Mor A.
Programmed death-1 pathway in cancer and autoimmunity. Clin
Immunol. 2014;153(1):145-52. doi: 10.1016/j.clim.2014.04.010.
4. Shao Q, Gu J, Zhou J, Wang Q, Li X, Deng Z, Lu L. Tissue Tregs
and Maintenance of Tissue Homeostasis. Front Cell Dev Biol.
2021;9:717903. doi: 10.3389/fcell.2021.717903.
5. Spurrier MA, Jennings-Gee JE, Daly CA, Haas KM. The PD-1
Regulatory Axis Inhibits T Cell-Independent B Cell Memory
Generation and Reactivation. J Immunol. 2021;207(8):1978-1989.
doi: 10.4049/jimmunol.2100336. E
6. Zhu X, Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic
signicance in cancer. Oncotarget. 2017;8(57):97671-97682. doi:
10.18632/oncotarget.18311.
7. Patsoukis N, Wang Q, Strauss L, Boussiotis VA. Revisiting the PD-1
pathway. Sci Adv. 2020;6(38):eabd2712. doi: 10.1126/sciadv.
abd2712.
8. Cai J, Wang D, Zhang G, Guo X. The role Of PD-1/PD-L1 axis
in Treg development and function: Implications for cancer
immunotherapy. Onco Targets Ther. 2019;12:8437-8445. doi:
10.2147/OTT.S221340.
9. Hu W, Wang G, Wang Y, Riese MJ, You M. Uncoupling therapeutic
ecacy from immune-related adverse events in immune
checkpoint blockade. iScience. 2020;23(10):101580. doi: 10.1016/j.
isci.2020.101580.
10. Durrechou Q, Domblides C, Sionneau B, Lefort F, Quivy A, Ravaud
A, Gross-Goupil M, Daste A. Management of immune checkpoint
inhibitor toxicities. Cancer Manag Res. 2020;12:9139-9158. doi:
10.2147/CMAR.S218756.
11. Huang Z, Su W, Lu T, Wang Y, Dong Y, Qin Y, Liu D, Sun L, Jiao
W. First-line immune-checkpoint inhibitors in non-small cell lung
cancer: Current landscape and future progress. Front Pharmacol.
2020;11:578091. doi: 10.3389/fphar.2020.578091.
12. Sławiński G, Wrona A, Dąbrowska-Kugacka A, Raczak G, Lewicka
E. Immune checkpoint inhibitors and cardiac toxicity in patients
treated for non-small lung cancer: A review. Int J Mol Sci.
2020;21(19):7195. doi: 10.3390/ijms21197195.
13. Muto Y, Kitano S, Tsutsumida A, Namikawa K, Takahashi A,
Nakamura Y, Yamanaka T, Yamamoto N, Yamazaki N. Investigation
of clinical factors associated with longer overall survival in
advanced melanoma patients treated with sequential ipilimumab.
J Dermatol. 2019;46(6):498-506. doi: 10.1111/1346-8138.14865.
14. Dalle S, Mortier L, Corrie P, Lotem M, Board R, Arance AM,
Meiss F, Terheyden P, Gutzmer R, Buysse B, Oh K, Brokaw J, Le
TK, Mathias SD, Scotto J, Lord-Bessen J, Moshyk A, Kotapati S,
Middleton MR. Long-term real-world experience with ipilimumab
and non-ipilimumab therapies in advanced melanoma: the IMAGE
study. BMC Cancer. 2021;21(1):642. doi: 10.1186/s12885-021-
08032-y.
15. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L,
Hassel JC, Rutkowski P, McNeil C, Kalinka-Warzocha E, Savage
KJ, Hernberg MM, Lebbé C, Charles J, Mihalcioiu C, Chiarion-
Sileni V, Mauch C, Cognetti F, Arance A, Schmidt H, Schadendorf
D, Gogas H, Lundgren-Eriksson L, Horak C, Sharkey B, Waxman
IM, Atkinson V, Ascierto PA. Nivolumab in previously untreated
melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-
30.
16. Govindan R, Szczesna A, Ahn MJ, Schneider CP, Gonzalez Mella
PF, Barlesi F, Han B, Ganea DE, Von Pawel J, Vladimirov V,
Fadeeva N, Lee KH, Kurata T, Zhang L, Tamura T, Postmus PE,
Jassem J, O'Byrne K, Kopit J, Li M, Tschaika M, Reck M. Phase
III trial of ipilimumab combined with paclitaxel and carboplatin
in advanced squamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2017;35(30):3449-3457. doi: 10.1200/JCO.2016.71.7629.
17. Ferrari SM, Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Rulli I, Patrizio A,
Galdiero MR, Baldini E, Ulisse S, Marone G, Antonelli A.
Autoimmune Endocrine Dysfunctions Associated with Cancer
Immunotherapies. Int J Mol Sci. 2019;20(10):2560. doi: 10.3390/
ijms20102560.
18. Shen P, Han L, Ba X, Qin K, Tu S. Hyperprogressive Disease in
Cancers Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Front
Pharmacol. 2021;12:678409. doi: 10.3389/fphar.2021.678409.
19. Medina PJ, Adams VR. PD-1 pathway inhibitors: Immuno-
oncology agents for restoring antitumor immune responses.
Pharmacotherapy. 2016;36(3):317-34. doi: 10.1002/phar.1714.
20. Mandalà M, Rutkowski P. Rational combination of cancer
immunotherapy in melanoma. Virchows Arch. 2019;474(4):433-
447. doi: 10.1007/s00428-018-2506-y.
21. Horinouchi H, Nishio M, Hida T, Nakagawa K, Sakai H, Nogami
N, Atagi S, Takahashi T, Saka H, Takenoyama M, Katakami N,
Tanaka H, Takeda K, Satouchi M, Isobe H, Maemondo M, Goto K,
Hirashima T, Minato K, Sumiyoshi N, Tamura T. Three-year follow-
up results from phase II studies of nivolumab in Japanese patients
with previously treated advanced non-small cell lung cancer:
Pooled analysis of ONO-4538-05 and ONO-4538-06 studies. Cancer
Med. 2019;8(11):5183-5193. doi: 10.1002/cam4.2411.
22. Maritaz C, Broutin S, Chaput N, Marabelle A, Paci A. Immune
checkpoint-targeted antibodies: a room for dose and schedule
optimization? J Hematol Oncol. 2022;15(1):6. doi: 10.1186/s13045-
021-01182-3.
23. Liu P, Chen R, Zhang X, Fu R, Tao L, Jia W. Combined PD-1/PD-L1
and tumor-inltrating immune cells redened a unique molecular
subtype of high-grade serous ovarian carcinoma. BMC Genomics.
2022;23(1):51. doi: 10.1186/s12864-021-08265-y.
24. Aboul-Fettouh N, Morse D, Patel J, Migden MR. Immunotherapy
and Systemic Treatment of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma.
Dermatol Pract Concept. 2021;11(Suppl 2):e2021169S. doi:
10.5826/dpc.11S2a169S.
REPERT MED CIR. 2023;32(1):23-28
28
de Medicina y Cirugía
25. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS,
Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE,
Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A,
Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS. Predictive
correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A
in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-7. doi: 10.1038/
nature14011.
26. Chiang AC, Sequist LVD, Gilbert J, Conkling P, Thompson D,
Marcoux JP, Gettinger S, Kowanetz M, Molinero L, O'Hear C, Fassò
M, Lam S, Gordon MS. Clinical activity and safety of atezolizumab
in a Phase 1 study of patients with relapsed/refractory small-
cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2020;21(5):455-463.e4. doi:
10.1016/j.cllc.2020.05.008.
27. Calabrò L, Morra A, Giannarelli D, Amato G, D'Incecco A, Covre
A, Lewis A, Rebelatto MC, Danielli R, Altomonte M, Di Giacomo
AM, Maio M. Tremelimumab combined with durvalumab in
patients with mesothelioma (NIBIT-MESO-1): an open-label, non-
randomised, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2018;6(6):451-460.
doi: 10.1016/S2213-2600(18)30151-6.
28. Hatic H, Sampat D, Goyal G. Immune checkpoint inhibitors in
lymphoma: challenges and opportunities. Ann Transl Med.
2021;9(12):1037. doi: 10.21037/atm-20-6833.
29. Ansell SM, Minnema MC, Johnson P, Timmerman JM, Armand P,
Shipp MA, Rodig SJ, Ligon AH, Roemer MGM, Reddy N, Cohen
JB, Assouline S, Poon M, Sharma M, Kato K, Samakoglu S, Sumbul
A, Grigg A. Nivolumab for relapsed/refractory diuse large B-cell
lymphoma in patients ineligible for or having failed autologous
transplantation: A single-arm, phase ii study. J Clin Oncol.
2019;37(6):481-489. doi: 10.1200/JCO.18.00766.
30. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ,
Cowey CL, Lao CD, Wagsta J, Schadendorf D, Ferrucci PF, Smylie
M, Dummer R, Hill A, Hogg D, Haanen J, Carlino MS, Bechter O,
Maio M, Marquez-Rodas I, Guidoboni M, McArthur G, Lebbé C,
Ascierto PA, Long GV, Cebon J, Sosman J, Postow MA, Callahan
MK, Walker D, Rollin L, Bhore R, Hodi FS, Larkin J. Overall
survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced
melanoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-1356. doi: 10.1056/
NEJMoa1709684.
31. Brunner-Weinzierl MC, Rudd CE. CTLA-4 and PD-1 control of T-Cell
motility and migration: Implications for tumor immunotherapy.
Front Immunol. 2018;9:2737. doi: 10.3389/mmu.2018.02737.
32. Kim HK, Heo MH, Lee HS, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K,
Ahn MJ. Comparison of RECIST to immune-related response
criteria in patients with non-small cell lung cancer treated with
immune-checkpoint inhibitors. Cancer Chemother Pharmacol.
2017;80(3):591-598. doi: 10.1007/s00280-017-3396-4.
33. Cui W, Popat S. Immune Checkpoint Inhibition for Unresectable
Malignant Pleural Mesothelioma. Drugs. 2021;81(9):971-984. doi:
10.1007/s40265-021-01506-0.
