ARTÍCULO DE REVISIÓN

CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES PARA LA REGENERACIÓN DE TEJIDOS: ¿POR QUÉ SIGUEN SIENDO UNA PROMESA SIN CUMPLIR?

Fecha recibido: abril 11 de 2018

Fecha aceptado: abril 23 de 2018

Carlos Hugo Escobar MD. MSc. PhD.

Correo electrónico autor principal Dr. Carlos Hugo Escobar: chescobar@fucsalud.edu.co

^a Profesor investigador Asociado. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Facultad

de Medicina. Grupo de Ciencias Básicas en Salud – CBS. Bogotá DC, Colombia.

Resumen

Desde su descripción inicial, hace ya más de 40 años, las células madre mesenquimales (MSC) fueron reconocidas como una importante alternativa para el manejo de enfermedades caracterizadas por la pérdida aguda o crónica de tejido, gracias a su capacidad de proliferación y diferenciación, lo cual les permitiría sustituir las células perdidas y de esta forma recuperar la estructura y función. Cada vez es más abundante la evidencia que sugiere el potencial de estas células para el manejo de un amplio grupo de enfermedades, al menos en modelos experimentales preclínicos. No obstante, esta capacidad no ha podido refrendarse contundente y consistentemente en ensayos clínicos. Con la presente revisión, se pretende presentar una visión del estado actual del desarrollo conceptual en torno a las capacidades terapéuticas de las MSC y un análisis crítico de algunos de los factores, que han impedido que estas sean una opción terapéutica usable en la práctica clínica diaria.

Palabras clave: Células madre; mesenquimal; diferenciación celular; Células madre adultas

© 2018 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Abstract

Since they were initially identified more than 40 years ago, mesenchymal stem cells (MSCs) were recognized as an important therapeutic alternative for diseases characterized by acute or chronic loss of tissue, thanks to their proliferation and differentiation ability, which would allow the replacement of lost cells and their structural and functional recuperation. Evidence suggesting the therapeutic potential of these cells for a vast group of diseases increases day by day, at least in preclinical experimental models. However, clinical trials have been unable to obtain consistent and categorical results to demonstrate this capacity. This review aims to provide, an overview on the current status of the conceptual development on the therapeutic properties of MSCs, and a critical analysis of some factors which have hindered the application of this therapeutic option in daily clinical practice.

Key Words: Stem cells; mesenchymal; cellular differentiation; adult stem cells

© 2018 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El paradigma de las células madre (CM) o (stem cells) como estirpe celular con capacidad de proliferación y diferenciación ha atraído la atención de la comunidad científica y no científica en todo el mundo. Pueden ser categorizadas de acuerdo con su potencial de diferenciación como células totipotenciales, pluripotenciales y multipotenciales. Estas últimas también conocidas como CM adultas, pueden ser extraídas de tejidos como el cordón umbilical, la médula ósea y el tejido adiposo. Aunque no es bien claro el rol que asumen en su nicho tisular de origen, se ha sugerido que actúen como reserva de células, que conservando algunos rasgos de inmadurez, pueden asumir la responsabilidad del recambio celular, gracias a su capacidad de proliferación y diferenciación en respuesta a estímulos de variada índole, incluyendo señales inflamatorias.^1-3

Se han ensayado como alternativa de terapia celular para un amplio grupo de enfermedades caracterizadas por la degeneración tisular, basando la expectativa de sus resultados en que gracias a su capacidad de proliferación y diferenciación podrían reemplazar las células perdidas en esos contextos patológicos.^4-7

Son numerosos y variados los mecanismos por los cuales las CM adultas favorecen la regeneración tisular. Algunos de estos sustentan su uso en diversos campos del ejercicio médico.^1,5,8 Sin embargo, no parece sorprendente que su potencial terapéutico sea mucho más restringido de lo que se ha planteado, circunscribiéndose al manejo de algunas enfermedades o en algunos contextos particulares.

Con la presente revisión, se pretende presentar un panorama general de las células madre adultas como alternativa de terapia celular para la medicina regenerativa y un análisis respecto a las circunstancias que han limitado su masificación como posibilidad terapéutica para los seres humanos.

Las célula madre adultas

La pérdida paulatina e irreversible de la totipotencialidad de las blastómeras es uno de los fundamentos del desarrollo embrionario.⁸ Aunque se ha demostrado que la diferenciación de las células humanas puede ser reversada^9,10, se considera que en condiciones fisiológicas es un proceso irreversible y tiene como consecuencia la adquisición paulatina de fenotipos cada vez más especializados, que además trae consigo la pérdida de la capacidad de proliferación, característica de las células indiferenciadas, y la reducción del espectro de diferenciación a un grupo cada vez más reducido de fenotipos celulares en escalas conocidas como pluri y multipotencialidad celular.

A partir de lo anterior se estructura una jerarquía celular encabezada por las células no diferenciadas totipotenciales de la mórula (primeras horas posfecundación), mientras que en la parte más baja de esa jerarquía se encontrarían las células especializadas propias de cada uno de los 200 tejidos que conforman la economía corporal, pasando por las células pluripotenciales (localizadas en la masa interna del blastocisto, conocidas como células madre embrionarias) y las células multipotenciales (CM propias de los tejidos posembrionarios, conocidas como CM adultas o ASC), las cuales podrían subclasificarse en células madre hematopoyéticas y células estromales multipotenciales, las cuales usualmente son reconocidas con el nombre de mesenchymal stem cells o MSC, por considerarlas derivadas del mesénquima, tejido de sostén embrionario.^11,12

Partiendo de la noción de esta jerarquía, puede comprenderse la idea de que la mayoría de los tejidos (si no la totalidad de ellos) cuentan con una reserva de células que se conservan indiferenciadas, en alguna medida, las cuales proliferan dando origen mediante división asimétrica a las células propias del tejido.¹³ En este contexto surge el concepto del recambio celular como responsabilidad fisiológica fundamental de las MSC¹⁴, lo cual ha sido relacionado, por ejemplo, con su localización subtisular.¹⁵

Desde su descripción inicial en la década de los 80´s, las MSC fueron reconocidas por su capacidad de proliferación, estabilidad fenotípica y capacidad de diferenciación.^1,8 Aunque tejidos derivados de las tres capas germinales (endo, meso y hectodermo) han demostrado contar con células que cumplen con los criterios de reconocimiento para MSCs¹³, las más estudiadas han sido las aisladas de tejidos derivados del mesodermo: médula ósea, tejido adiposo y sangre de cordón umbilical.

Células madre mesenquimales

Las MSC podrían considerarse como células con capacidad de proliferación y diferenciación a linajes celulares mesodérmicos y no mesodérmicos, incluyendo el condrogénico, osteogénico, miogénico y adipogénico.⁸ Fueron descritas en la década de los 70 como células aisladas de médula ósea, pero pueden ser extraídas de diferentes tejidos, incluyendo sangre de cordón umbilical y tejido adiposo.^13,16 Desde el momento de su descripción, estas células han obtenido atención por su potencial como alternativa terapéutica para el manejo de enfermedades caracterizadas por la pérdida aguda o crónica de tejidos. Con el ánimo de unificar las condiciones de trabajo con estas células, una comisión de la Sociedad Internacional de Citoterapia, propuso en 2006 unos criterios para su caracterización, dentro de los cuales se incluyen su capacidad de adherencia al plástico, potencial de diferenciación multilinaje y expresión de un inmunofenotipo caracterizado por expresión de marcadores estromales, en ausencia de marcadores de linaje hematopoyético.¹⁷ Aunque durante los años recientes se han propuesto marcadores adicionales^14, sigue aceptándose que estas células deben expresar marcadores como CD73, CD90 y CD105, sin expresar otros como CD34 y CD45.¹⁷

Aunque es posible obtener células que cumplan con estos criterios de prácticamente cualquier tejido vascularizado¹³, su estudio con fines terapéuticos se ha centrado en aquellas derivadas de la médula ósea y en mucho menor medida, en las derivadas de tejido adiposo. Las MSC provenientes de médula ósea (bone marrow stem cells, BMSC) y tejido adiposo (adipose derived stem cells, ADSC), tienen capacidad de proliferación y diferenciación comparable^18-20, sin embargo, las ADSC tienen varias ventajas para fines terapéuticos²¹, incluyendo su menor senescencia en cultivo^18,19 y mayor conservación del potencial de diferenciación^22,23, además de que son más abundantes que las BMSC, debido a que son especies celulares escasas en la médula ósea (1/100000 aproximadamente)²¹, mientras que en el tejido adiposo equivalen al cerca del 2% de la población celular nucleada²⁴, diferencia que se potencia considerando la cantidad de tejido adiposo que con relativa facilidad puede obtenerse²⁵ (tabla 1).

Tabla 1. Comparación biológica y funcional de las BMSC y ASC

Las MSC y la medicina regenerativa

La accesibilidad y menores requerimientos para su manejo, han potenciado el atractivo de las MSC como alternativa terapéutica para la medicina regenerativa.²⁶

Con frecuencia se ha reportado la regeneración de diferentes tipos de tejido, incluyendo miocardio²⁷, médula espinal²⁸ y estructuras osteoarticulares^29-31 tras la aplicación de MSCs. No ha sido posible demostrar que los tejidos regenerados estén constituídos por MSCs trasplantadas. Es muy escasa la cantidad de células trasplantadas que permanecen en el tejido tratado²⁷ y una gran cantidad de ellas se ubica en estructuras distales, como capilares pulmonares.^1,5 Por lo cual, se ha sugerido que las MSC favorezcan la regeneración tisular reclutando y modulando células locales.^1,2

El tiempo de respuesta terapéutica también sugiere que actúan de modos diferentes a la “simple” restitución de células perdidas. Por ejemplo, los ensayos de regeneración miocárdica en modelo animal han demostrado mejoría funcional dentro de las 72 horas siguientes a la implantación de las células, tiempo claramente insuficiente a todas luces para que estas desarrollen un fenotipo de linaje cardiomiogénico, lo cual hace poco factible que la mejoría clínica sea resultado de la adquisición de responsabilidades estructurales y funcionales de las MSC, como consecuencia de su diferenciación hacia linaje cardiomiogénico.²⁷ Los resultados obtenidos en diferentes modelos de lesión tisular incluyendo cartílago³², miocardio³³ y médula espinal³⁴, sugieren que la regeneración tisular favorecida por las MSC en ellos no guarda relación con su presencia en el tejido a tratar. Se ha evidenciado que ese resultado depende al menos en parte, de la presencia y efecto biológico de moléculas liberadas por las MSC, las cuales modulan un amplio grupo de procesos tisulares, favoreciendo así la regeneración.³⁵ Incluso, se ha observado la supresión de la respuesta reparadora al bloquear el efecto de alguno de estos factores y su restitución, al usar los medios de cultivo condicionados por las células.^27,36 Esta se ha reconocido como la hipótesis paracrina de la capacidad terapéutica de las MSC³⁵, lo cual ha llevado al reconocimiento del secretoma (grupo de moléculas secretadas por las células) de las MSC, como un elemento importante de su capacidad terapéutica.²

El “secretoma” de las MSC ha sido ampliamente caracterizado. Se ha reportado que estas células producen y liberan una amplia variedad de moléculas incluyendo citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento involucrados en la regulación de procesos como la neovascularización, bloqueo de apoptosis e inducción de proliferación, migración y diferenciación celular.^27,36

Capítulo aparte merece la escasa inmunogenicidad de las MSC y la capacidad inmunomoduladora de su secretoma. La escasa expresión de los péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II o DR (major histocompatibility complex II, MHC II) y la ausencia de expresión de moléculas coestimuladoras como CD40, CD80 y CD86, hacen de las MSCs una especie celular con baja inmunogenicidad.³⁷ Lo anterior ha sustentado el uso de MSC alogénicas³⁸ y se ha sugerido que estas células puedan ser de utilidad en modelos de trasplante alogénico e incluso se ha reportado la regeneración tisular en modelos de trasplante xenotransplante.³⁹

También se ha informado la capacidad de las MSC de modular el funcionamiento del sistema inmune⁴⁰, lo cual se ha entendido como sustento conceptual para su uso en el manejo de enfermedades de etiopatogenia inmunológica como la enfermedad de injerto contra huésped (graft versus-host disease, GvHD)⁴¹, la esclerosis múltiple o el rechazo al trasplante de órgano.⁴² Sin embargo, la capacidad inmunomoduladora de las MSC también se ha relacionado con la regulación de procesos biológicos indispensables para la regeneración tisular, incluyendo la neovascularización.^43.44

La interacción de las MSC con el sistema inmune parece ser compleja y tiene impacto en diferentes linajes celulares del sistema inmune innato y adaptativo. Se ha sugerido que las MSC reprimen la proliferación de células asesinas naturales⁴⁵ y la maduración de células dendríticas mediante la liberación de IL-6 y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (granulocyte macrophages colony stimulating factor, GM-CSF).⁴⁶ También favorecen la generación de macrófagos M2 (resolutivos) en lugar de M1 (pro-inflamatorios) gracias a la liberación de IL-4 e IL-13, lo cual se ha relacionado con la correcta regeneración tisular.⁴⁷

Se ha sugerido también que las MSC regulan el funcionamiento del sistema inmune adaptativo. Reprimen la proliferación de linfocitos T CD4+ y CD8+ e inducen la proliferación de células T regulatorias⁴⁸, lo cual lleva a la represión de linfocitos T citotóxicos.^49,50 Todo lo anterior ha llevado al planteamiento de que estas células establecen una especie de cortina de modulación del sistema inmune, lo cual favorece la regeneración tisular.⁵¹

¿Por qué las MSC no se han posicionado como una alternativa terapéutica?

La terapia celular es cada vez más usada como alternativa terapéutica para seres humanos, lo cual se evidencia con los más de 1000 millones de dólares que mueve anualmente en EEUU⁵² y el creciente número de ensayos clínicos que vienen siendo desarrollados para su implementación clínica⁵³, en especial aquellos en los que se evalúan las MSC.⁵⁴ La evidencia experimental surgida de modelos preclínicos, sustenta con suficiencia el potencial terapéutico que estas células tienen.⁵⁵ No obstante, este potencial no ha podido evidenciarse en forma contundente en ensayos clínicos ni han podido lograrse resultados terapéuticos consistentes bajo condiciones asistenciales.^26,54 Se ha sugerido que el resultado terapéutico alcanzado con las MSC depende de la supervivencia de las células y su anclaje, al menos en escasa proporción, al tejido receptor. La supervivencia de las células guarda relación con variables involucradas tanto en el proceso de su producción como en el momento de la aplicación, incluyendo las condiciones del tejido e individuo receptor.^56,57

Por su parte, la escasa consistencia de los resultados terapéuticos en contextos asistenciales podría ser una consecuencia de la heterogeneidad de las condiciones bajo las cuales son producidas e implantadas las células. Estas células pueden ser extraídas, cultivadas y criopreservadas con relativa facilidad. Por ejemplo, la disponibilidad del tejido adiposo y la simplicidad técnica de su obtención, ha masificado su uso como fuente para la obtención de MSC. Esto ha llevado a que cada vez sea mayor la cantidad de profesionales de las ciencias de la salud, que las consideren como complemento para sus planes terapéuticos. Esto es importante toda vez que la mayor cantidad de profesionales trabajando en este campo tendrá una directa relación con la cantidad de información generada y eso indefectiblemente llevará al avance técnico y conceptual. No obstante, también aumenta el riesgo de que personas con insuficientes formación y experiencia en el manejo de células o tejidos se involucren en un trabajo que requiere conocimientos avanzados y experiencia en aspectos técnicos.⁵⁸ Todo ello aumenta la heterogeneidad de las técnicas y procedimientos usados, las características de los productos aplicados y los resultados obtenidos.

La producción

La producción de MSC para aplicaciones terapéuticas implica su manipulación sustancial en actividades requeridas para su extracción de la fuente primaria, su cultivo in vitro hasta alcanzar el número requerido de células para su trasplante y hacerlo, o bien criopreservarlas hasta el momento de su trasplante. Este es un proceso complejo, en el cual se ve involucrado un amplio grupo de variables, para las cuales además no hay unanimidad de criterio respecto a su manejo, incluyendo por ejemplo la caracterización de las células⁵⁹ y las condiciones de criopreservación.⁶⁰

Tradicionalmente, en el proceso de producción y criopreservación celular se usan moléculas de origen bacteriano o animal (xenogénico), lo cual implica un claro riesgo para los potenciales receptores las MSC. Desarrollar protocolos libres de moléculas xenogénicas (xeno-free) para la producción de MSC es un paso importante en la viabilización de la implementación de su aplicación o la de sus derivados.^61,62

El suero fetal bovino (SFB) es un suplemento nutricional habitualmente utilizado para el cultivo celular in vitro. Es una mezcla compleja de biomoléculas que incluye proteínas, ácidos grasos, lípidos, carbohidratos, aminoácidos y minerales. Estas moléculas tienen funciones muy variadas, incluyendo inducción de crecimiento y proliferación celular (factores de crecimiento y hormonas), transporte de biomoléculas como hormonas o lípidos (proteínas transportadoras) y unión a matriz extracelular e intercelular (proteínas de unión y factores de adherencia celular).⁶³

Todas estas moléculas son usadas por las células, lo cual implica que algunas sean absorbidas o que por lo menos entren en contacto con las ellas. De hecho, ya se ha calculado que una preparación de 10⁸ MSCs contiene entre 7 y 30 mg de proteínas bovinas.⁶⁴ Teniendo esto en cuenta, no es sorprendente que las MSC cultivadas en FBS sean susceptibles de rechazo inmunológico al ser trasplantadas^65,66 o que actúen como vector para la transmisión de zoonosis.⁶⁷

Las células madre cultivadas en medios suplementados con FBS expresan una forma inmunogénica no humana de ácido siálico (Neu5Gc)⁶⁵ y la exposición de las células a los anticuerpos humanos contra Neu5Gc ocasiona su muerte.⁶⁸ Esta evidencia también ha tenido confirmación clínica. Se ha reportado la respuesta inmune contra antígenos del FBS en individuos que recibieron células cultivadas con este suplemento nutricional⁶⁶, además de la aparición de urticaria difusa y la producción de anticuerpos contra proteínas del FBS después de la aplicación repetida de MSC producidas con este suplemento.^69,70

Ya han sido reportados y ensayados diferentes sustitutos del FBS para la producción de MSC xeno-free, algunos disponibles comercialmente^71,72, además del lisado plaquetario humano (human platelet lysate, hPL), el cual es usado en un protocolo de producción y criopreservación celular publicado por nosotros.⁷³ Las plaquetas son estructuras enucleadas de origen hematopoyético, involucradas en diferentes procesos, incluyendo el cierre de heridas y regeneración tisular general, y actúan mediante la liberación de un amplio grupo de factores de crecimiento y citoquinas. Son producidas en la médula ósea mediante la fragmentación de megacariocitos y liberadas al torrente sanguíneo donde circulan por alrededor de 8 días.⁷⁴ Cuentan con tres tipos diferentes de gránulos intracelulares, donde se almacenan los factores solubles que ellas liberan.⁷⁵ Los gránulos alfa (200-500 nm) son los más abundantes (80 por plaqueta) y más heterogéneos en contenido. Contienen una amplia variedad de moléculas en su interior (incluyendo factores de efecto trófico como PDGF), todas involucradas en el reclutamiento y activación plaquetario, la adhesión celular, coagulación, cicatrización y reparación de heridas.⁷⁵ Las plaquetas tienen además gránulos densos, más pequeños y escasos (contienen moléculas de bajo peso molecular como nucleótidos, neurotransmisores y iones) y lisosomas, que son los más escasos.

Las plaquetas y sus derivados se han usado por muchos años para la regeneración de tejidos como los osteoarticulares⁷⁶, y hace relativamente poco fueron propuestas como alternativas para la sustitución del FBS.

El hPL no presenta las debilidades del FBS y es más económico que este.^77,78 Garantiza la viabilidad de las MSC, mejora su tasa de proliferación (frente a lo observado con el FBS)^79-81, retrasa la senescencia celular característica de los cultivos con FBS⁸² y favorece la estabilidad fenotípica y genómica de las MSCs.⁸³

Su uso para la producción de células con fines terapéuticos se ha visto afectado, al menos en parte, por la formación de coágulos de fibrina, lo cual dificulta algunos procesos como la criopreservación. Lo anterior se ha tratado de superar con anticoagulantes como heparina, sin embargo se han detectado efectos deletéreos sobre las MSC a concentraciones efectivas.^84,85 Ya se ha demostrado la posibilidad de extraer, cultivar y criopreserevar hASC en hPL sin la adición de heparina, lo cual lo reivindica como una alternativa segura para la producción celular con fines terapéuticos.

La aplicación

El resultado terapéutico de las MSCs y cualquier alternativa terapéutica no solo depende de la potencia del producto. En el caso de las MSC, también ha sido relacionado con las condiciones de su aplicación, incluyendo la ruta, sitio, cantidad de células por dosis y sus repeticiones, además de las condiciones del tejido e individuo receptor.

Como con cualquier alternativa terapéutica, para el uso de las MSC se ha considerado la aplicación local o sistémica. Se acepta que para cada enfermedad e incluso cada individuo existan requerimientos particulares al respecto. Por ejemplo, se ha reportado que la aplicación intraperitoneal favorece la supervivencia y anclaje de las MSC en el colon, lo cual lleva a mejor resultado terapéutico para el manejo de colitis.⁸⁶ De otro lado, ya existen reportes que favorecen la ruta transendocárdica para el infarto de miocardio⁸⁷, mientras que se sugiere que la ruta endovenosa sea la mejor alternativa para el manejo de lesión renal aguda⁸⁸ o el accidente cerebrovascular.⁸⁹

Se ha sugerido que la aplicación sistémica simula la respuesta fisiológica de las MSC, las cuales son liberadas al torrente sanguíneo en respuesta a un estímulo nocivo.⁹⁰ Las siguientes son las rutas de aplicación sistémica que se han evaluado para las MSC: endovenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o mediante procedimientos más invasivos, de manera directa en los ventrículos cardíacos.

Aunque se ha sugerido que la aplicación intramuscular favorece la supervivencia de las MSC⁹¹, la ruta endovenosa es la que suele seleccionarse para su administración. Sus simplicidades técnicas y logísticas, aunadas al tropismo natural de las MSC por tejidos con inflamación activa, gracias a la expresión de CXCR4⁹², entre otros receptores⁹³, son algunos de los factores que han favorecido su masificación. Su gran debilidad es la escasa cantidad de células que alcanzan el tejido objeto del tratamiento, además del poco tiempo de supervivencia de ellas. Ya se ha reportado que rápidamente tras su aplicación endovenosa en un modelo animal inmunocompetente, un importante número de células experimentan muerte masiva por apoptosis y posterior fragmentación, lo cual se ha relacionado con diferentes factores, incluyendo el rechazo inmunológico que el individuo receptor desarrolla en su contra.⁹⁴ Además, la gran mayoría de las células que sobreviven tras la aplicación endovenosa, se acumulan en los pulmones. Este sería el primer lecho capilar que encontrarían después de pasar por las cavidades derechas del corazón; seguido por otros órganos muy irrigados como el hígado, corazón y bazo, y aquellos tejidos con procesos inflamatorios activos.⁴² No obstante, de manera consistente se han reportado resultados terapéuticos atractivos para el manejo de un heterogéneo grupo de enfermedades, incluyendo esclerosis múltiple⁹⁵, falla renal crónica⁹⁶, sepsis⁹⁷, falla cardíaca⁹⁸ e incluso el síndrome de fragilidad⁹⁹, lo cual se ha considerado consecuencia de la capacidad paracrina de las MSC, uno de los principales mecanismos terapéuticos que se han propuesto para ellas.⁴²

Tampoco existe unanimidad respecto a la cantidad de células que deben aplicarse, ni la cantidad de ocasiones que debe hacerse. Los ensayos de seguridad, donde se han probado espectros muy amplios de dosis, han evidenciado que esta es una propuesta terapéutica segura y bien tolerada.^100-103 Ha sido tradicional que la dosis evaluada haya estado cerca de 1 * 10⁶ células por k del paciente para el caso de su aplicación sistémica, sin embargo no existe evidencia que soporte este valor. Es aún más vago lo planteado respecto a la conveniencia y pertinencia del uso de dosis repetidas, que muchas veces depende de la enfermedad y de particularidades del paciente tratado.⁵⁴

La condición del tejido e individuo receptor también se han vinculado con el resultado terapéutico alcanzado con las MSC. Por ejemplo, se ha reportado que el momento de la enfermedad podría guardar relación con la eficacia terapéutica de las MSCs. Sin embargo, no sorprendería que este sea un elemento que impacte de manera diferente en cada enfermedad, sin descartar la variabilidad que existe de persona a persona. Por ejemplo, se ha informado mayor beneficio terapéutico para el manejo de infarto agudo de miocardio si las MSCs son aplicadas una semana después del evento coronario y no dentro de las primeras 24 horas posteriores a este.¹⁰⁴

Conclusión

Los resultados de innumerables estudios preclínicos soportan con suficiencia la capacidad que las MSC poseen de inducir la regeneración de un amplio grupo de tejidos. Sin embargo la escasa contundencia y consistencia de los resultados terapéuticos en modelos clínicos, han impedido que esta alternativa terapéutica sea reconocida como una realidad en la práctica clínicoquirúrgica cotidiana. La supervivencia y anclaje de las células en el tejido a tratar, parece ser un requisito para obtener los resultados terapéuticos y esto solo podrá garantizarse en la medida en que sean optimizadas las condiciones de producción y aplicación de las células.

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