ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS Y FISIOLÓGICAS DE LA REGENERACIÓN
HEPÁTICA EN EL TRASPLANTE
PHYSIOLOGICAL AND PRACTICAL CONSIDERATIONS ON LIVER
REGENERATION AFTER LIVER TRANSPLANTION
Fecha recibido: octubre 31 de 2018
Fecha aceptado: junio 13 de 2019
Erian Jesús Domínguez MD
a
, Karina Sofía Domínguez MD
b
, Carmen María Cisneros MD
c
, Dr. Luis
Roberto Piña MD
c
Correo electrónico autor principal Dr. Erian Jesús Domínguez: eriandominguez84@gmail.com
a
Cirugía General, Universidad de Valencia, España.
b
Fisiología Normal y Patológica, Universidad de Ciencias Médicas Santiago de Cuba.
c
Cirugía General, Hospital Provincial Saturnino Lora Torres, Cuba.
Resumen
La regeneración hepática ha sido uno de los procesos más estudiados en la
medicina al ser el hígado un órgano altamente importante y complejo del organismo,
asiento de múltiples enfermedades y expuesto por su ubicación anatómica a los
traumatismos. El trasplante hepático se ha convertido en uno de los procedimientos
más frecuentes en la trasplantología de órganos, por lo que el conocimiento de los
aspectos básicos de esta técnica terapéutica y el estudio de los mecanismos
histológicos y fisiológicos vinculados con la regeneración hepática, es fundamental
para lograr un resultado satisfactorio. Se realizó un estudio exploratorio de la
bibliografía vinculada con el tema, con el objetivo de exponer aspectos esenciales
y actualizados, vinculados a las modificaciones fisiológicas y la respuesta orgánica
ante el trasplante hepático, además de algunas características clínicas prácticas en
este procedimiento.
Palabras clave: regeneración hepática, trasplante de hígado.
© 2019 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Abstract
Liver regeneration has been the focus of intense study in medicine given the liver is
a very important and complex organ, affected by multiple illnesses and vulnerable
for injury due to its fixed position. Liver transplantation has become one of the most
frequent transplantation procedures, thus, knowledge on the basic aspects of this
therapeutic technique and the study of the histological and physiological
mechanisms linked to liver regeneration is critical to achieve a satisfactory outcome.
An exploratory research of the bibliography on this topic was conducted aiming to
expose essential and updated aspects related to the physiological modifications and
immune response after liver transplantation, and some practical clinical features of
this procedure.
Key words: Liver regeneration, liver transplant.
© 2019 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under the CC
BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
El trasplante de hígado es un procedimiento quirúrgico para extirpar el hígado que
ya no funciona en forma adecuada (insuficiencia hepática) y reemplazarlo con un
hígado saludable de un donante vivo o fallecido.
1
Por lo general se reserva como
una opción de tratamiento para personas que tienen complicaciones significativas
debido a la enfermedad hepática crónica terminal. En casos poco usuales, puede
producirse la insuficiencia repentina de un hígado previamente normal.
1, 2
El hígado humano se regenera y vuelve a su tamaño normal poco después de la
extirpación quirúrgica de parte del órgano. Esto permite que el trasplante de hígado
con donante vivo sea una alternativa, pues no hay que esperar uno disponible
proveniente de un donante fallecido.
1, 2
La regeneración hepática (RH) es uno de los fenómenos biológicos más
enigmáticos y fascinantes de la escala animal. La rápida restauración del volumen
y de la función hepática tras una hepatectomía mayor (> 70 %) o un daño
hepatocelular severo y su estricta regulación en el inicio y en el cese de la
regeneración, es una propiedad exclusiva del hígado.
3-5
En 2017 se llevaron a cabo 135.860 trasplantes en todo el mundo, es decir, 9000
más que el año anterior. Esto supone un aumento de 7,2%, según datos del registro
mundial. De todos los realizados 89.823 fueron de riñón, 30.352 de hígado, 7.626
de corazón, 5.497 de pulmón, 2.342 de páncreas y 220 de intestino.
6-7
España sigue siendo líder en esta materia cuando se analizan los índices de
trasplantes realizados por millón de población. En 2017, se alcanzó una tasa de
113.4 trasplantes por millón, por encima de la media europea situada en 66,9 y
superior a la de Estados Unidos de 109,7.
6-7
Con el aumento del número de pacientes trasplantados, la innovación y el diseño
de nuevas técnicas terapéuticas se hacen evidentes y obligatorios. La investigación
sobre la regeneración hepática constituye el eslabón fundamental en el éxito del
trasplante hepático, por lo que el principal objetivo de la presente investigación
redunda en exponer aspectos esenciales y actualizados vinculados con las
modificaciones fisiológicas y la respuesta orgánica ante el trasplante, además de
algunas características clínicas prácticas en este procedimiento.
Desarrollo
El hígado es un órgano multifuncional de fisiología compleja destacando sus
funciones vasculares almacenamiento de hasta 10% del volumen circulante de
sangre y filtración sinusoidal mediante el rol de las macrophagocytus stellatus o
células de Kupffer); metabólicas propias del rol de los hepatocitos en el metabolismo
de proteínas, grasas, hidratos de carbono y otros, y secretoras y excretoras
encargadas de la formación de bilis; es asiento potencial de lesiones tumorales
quísticas y sólidas; benignas y malignas primarias y secundarias.
8,9
Los ocho segmentos anatómicos del hígado se delimitan por la distribución del
sistema venoso hepático y portal. Además, cada segmento tiene un flujo vascular y
drenaje biliar independiente. Por consiguiente, es posible eliminar uno o más
segmentos sin interrumpir el flujo sanguíneo ni biliar de los segmentos restantes.
9
En líneas generales, todos los pacientes con una enfermedad hepática crónica o
aguda de cualquier etiología, en los que hayan fracasado las alternativas
terapéuticas, no presenten contraindicaciones y cuya esperanza de vida sea inferior
a la que se prevea tras el procedimiento, deben ser valorados como posibles
candidatos a trasplante. Sin embargo, este número es superior al de donantes, por
lo que es necesario establecer unas indicaciones precisas y un sistema de selección
y priorización que garanticen un acceso justo y equitativo a la lista de espera.
10
Conocer el volumen necesario para cubrir los requerimientos metabólicos del
receptor y al mismo tiempo no dañar al donador (en caso de donante vivo), es el
punto de partida principal para el éxito de la intervención.
11
La valoración de la volumetría determinada por tomografía computarizada se
considera como el gold standard para la evaluación del volumen del hígado
residual. Presenta, sin embargo, algunos problemas como la dificultad para trazar
el contorno, los problemas para realizar esto en presencia de lesiones múltiples,
pero probablemente lo más importante es la discrepancia que puede existir entre el
volumen y la calidad funcional del parénquima residual. Se ha determinado que en
un hígado sano es posible dejar un volumen de 20-25% del parénquima, lo que
equivale a 2 segmentos. Además de la cantidad de parénquima que permanece, la
calidad funcional de este es determinante para el pronóstico, el cual está a su vez
muy relacionado con la patología existente. En presencia de condiciones que
deterioran la funcionalidad, como la presencia de esteatosis o el antecedente de
quimioterapia previa, la resección debiera limitarse a dejar un volumen de 30-60%
y de 40-70% en presencia de cirrosis establecida. Debe resaltarse que los
volúmenes reportados y propuestos se basan en criterios arbitrarios, a veces
difíciles de comparar de una serie con otra, pudiendo llegar hasta valores tan bajos
como 10%.
2,4,12,13
Cuando no se cumple con este mínimo de volumen hepático residual, existe el
riesgo de un mal funcionamiento del injerto conocido como síndrome del injerto
pequeño (SIP) y caracterizado por un mayor daño en los hepatocitos, retraso en las
funciones de síntesis, colestasis prolongada, menor sobrevida del injerto y mayor
riego de sepsis. Clínicamente se observa un incremento de la ascitis, de la
incidencia de sangrado gastrointestinal y distensión abdominal por meteorismo, lo
cual es compatible con un incremento de la presión portal, que cuando es mayor de
20 mm Hg en los primeros días posoperatorios, la morbilidad es mayor y el
pronóstico del injerto es malo. Pareciera ser que no sólo la cantidad de hepatocitos
es importante, sino también la hiperperfusión portal que conlleva a lesiones
microvasculares.
11
La RH es el fundamento de aplicaciones clínicas, como las resecciones hepáticas
extensas (> 70% del parénquima hepático o cinco segmentos), el trasplante
segmentario de cadáver (split liver transplantation) o de donante vivo, las
hepatectomías secuenciales, la embolización portal aislada o asociada con
transección hepática "in situ", el soporte artificial temporal en la insuficiencia
hepática aguda y de las posibles aplicaciones clínicas de la terapia celular.
14-16
La regeneración hepática se inicia de manera inmediata. Estudios de modelos en
roedores demostraron que después de una resección hepática, los hepatocitos se
empiezan a replicar en las primeras 24 horas. Hasta ahora las evidencias indican
que son los hepatocitos diferenciados los que se replican después de la
resección.
11
La regeneración tanto en el donador como en el receptor continúa
hasta restablecer la masa hepática ideal. Estudios de resonancia magnética nuclear
demuestran que el hígado se regenera casi por completo después de sólo dos
semanas. La masa del lóbulo derecho trasplantado y del remanente izquierdo se
incrementa cerca de 100% en siete días después de la cirugía, sugiriendo que la
suma de factores únicos en el trasplante (isquemia/reperfusión e inmunosupresión)
no afecta en forma significativa este proceso. Algunos experimentos muestran que
la isquemia precondicionada en el hígado del ratón disminuye la apoptosis y
aumenta la sobrevida del animal sometido después a una isquemia hepática
prolongada. Este estímulo pareciera también acelerar la regeneración hepática en
roedores.
11, 13
Muchas de las citocinas, factores de crecimiento y prooncogenes que se estimulan
en la replicación de hepatocitos también se expresan en el hepatocarcinoma (HCC),
además la actividad de la replicación celular se ha relacionado con el desarrollo de
nódulos displásicos. Hasta ahora existe la duda si esto pude provocar el desarrollo
de neoplasias en el donador o en el receptor (en especial ante el diagnóstico de
HCC).
11,13
En el trasplante entre vivos se ha descrito que la regeneración del injerto en el
receptor es más veloz que la del hígado remanente en el donante y que los injertos
más pequeños (≤ 30% del volumen estándar del hígado) regeneraban más rápido
que los injertos mayores (≥ 40 %, considerado este como el mínimo aceptable). Este
patrón es similar a la respuesta fisiológica al estrés o al daño tisular.
14,16
La regeneración depende de dos sistemas celulares compuestos por hepatocitos y
células madre o células ovales precursoras. Los hepatocitos como primera línea de
respuesta ante el daño y las células madre como un compartimiento de reserva.
17
Los hepatocitos constituyen el 80% de la población hepática. Tienen una
distribución heterogénea según sea la expresión de sus genes y su función
metabólica, y esta distribución se mantiene después de la regeneración debido a
diferencias en el flujo sanguíneo y la disponibilidad de nutrientes dentro de la
arquitectura hepática normal
.
Estas células tienen una vida media relativamente
larga y una gran capacidad de división por mitosis, lo que le confiere al hígado poder
regenerativo cuando se pierde parte del parénquima por procesos hepatotóxicos,
enfermedad o cirugía.
18
Las células ovales se encuentran normalmente en un estado quiescente y poseen
gran capacidad de proliferación; se localizan en los canales de Hering en el hígado
adulto normal e invaden el parénquima completo y a medida que ellas proliferan se
observan hepatocitos pequeños altamente basófilos.
18
Las células de Kupffer participan en este proceso mediante la fagocitosis de
partículas extrañas, extracción de endotoxinas y otras noxas de la sangre, así como
en la modulación de la respuesta inmunitaria pues actúan como células
presentadoras de antígeno. Las células estelares hepáticas tienen como actividad
fundamental eliminar y detoxificar agentes exógenos y endógenos, en particular
el lipopolisacárido bacteriano, potente inductor de inflamación. Participan en la
activación de otras a través de citocinas y de factores de crecimiento, los cuales van
a generar la expresión diferencial de las proteínas de la matriz extracelular.
19
Dentro de los componentes humorales que intervienen en la regeneración hepática
se identifican dos vías básicas en este proceso. La primera es la de las citocinas,
las cuales además de guiar a los hepatocitos a entrar al ciclo celular, son las
encargadas de hacerlos sensibles al efecto mitogénico de los factores de
crecimiento.
19
La segunda es la vía de los factores de crecimiento, la cual después
de 12 a 15 horas aproximadamente, es responsable de la progresión a la fase S, en
la cual hay síntesis de ADN; pasadas seis a ocho horas se inicia la fase G2 y la fase
M, es decir, la mitosis.
19
Se mencionó antes que la velocidad de regeneración que alcanza la porción
trasplantada es mayor que el remanente en el donante. Se ha encontrado que los
receptores pueden alcanzar una masa de tejido hepático casi normal en tan sólo un
mes. No se sabe con precisión cuál es la razón de este fenómeno. Además de la
falta de señales que estimulen el crecimiento, también se ha reconocido la
importancia del sistema inmune y la respuesta inflamatoria en la proliferación rápida
del injerto, esta última dada por la presentación antigénica aloinmune y la
reperfusión luego del tiempo de isquemia. Se ha propuesto también la hipótesis de
que los hepatocitos disminuyen sus antígenos, ya que hay una baja diferenciación
mientras se están replicando, lo que permite regular la respuesta inmune y evitar el
rechazo. En este orden de ideas y reconocida la importancia de la IL-6 y el FNT en
la regeneración, la inmunosupresión con glucocorticoides puede reducir la
capacidad de regeneración. Sin embargo, los agentes inmunosupresores
inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina y los protocolos de tratamiento,
divididos en inducción, mantenimiento y tratamiento del rechazo, permiten aceptar
el órgano sin afectar de manera notable el proceso de regeneración.
20
Los estudios imagenológicos muestran restauración completa del volumen hepático
en receptores de injerto del lóbulo derecho dentro de las 2 a 3 primeras semanas
después del trasplante de donante vivo, a diferencia de lo planteado con el donante.
Los estudios histológicos, por su parte, revelan que hay proliferación de hepatocitos
en el periodo posterior al trasplante y también muestran una disminución en el
número de espacios porta, lo quede muestra que no hay una restauración real de la
microarquitectura del hígado, a pesar de que el volumen sea restablecido. En cuanto
a la valoración bioquímica, la función hepática muestra valores normales en las
primeras semanas después del trasplante en el receptor, tanto de los niveles de las
enzimas como los de la bilirrubina. Estos hallazgos sugieren que el órgano se
adapta con el aumento de su masa de manera satisfactoria y sorprendente a su
nueva microarquitectura.
20
Trasplante celular hepático (TCH) como alternativa terapéutica al trasplante
hepático convencional
En el momento actual, el TCH constituye la mejor alternativa al TH ortotópico (THO),
dados los resultados obtenidos.
21
La base del TCH reside en la extraordinaria
capacidad de regeneración que presenta el hígado en respuesta al daño celular de
cualquier índole. El hígado se encuentra en condiciones normales en estado de
reposo proliferativo y mantiene su capacidad de división en respuesta a cualquier
tipo de agresión tóxica, vírica o resección quirúrgica. La hepatectomía parcial es el
modelo experimental más evidente de regeneración hepática que no se acompaña
de lesión hepatocelular.
21
La principal ventaja frente al TH es que no es un proceso
quirúrgico mayor, con menor morbimortalidad y costo, y que es un tratamiento
mucho menos invasivo.
21
Ofrece la posibilidad de utilizar células de un único donante para varios receptores
mediante la maximización de los recursos de donación y de efectuar el
procedimiento de manera semiprogramada al poder criopreservar las células.
21
En
el TCH las células trasplantadas son funcionantes, capaces de mantener las
funciones hepáticas hasta la obtención de un órgano; en determinados casos, al
facilitar la regeneración hepática, sería posible la curación y constituir una
alternativa al TH.
21
Los resultados publicados por los diferentes grupos de trabajo
respecto a su aplicación en determinadas metabolopatías congénitas indican que
se trata de un procedimiento eficaz como tratamiento «puente» e incluso como
alternativa al ortotópico.
21
Conclusiones
La regeneración hepática es uno de los procesos más complejos y sorprendentes
de la fisiología humana. Resulta en un conjunto de pasos secuenciales y ordenados
con modificaciones celulares que provocan una recuperación extraordinaria y una
nueva citoarquitectura hepática. Es el tema esencial de investigación en la
trasplantología y la cirugía hepática.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales.
Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado
experimentos en seres humanos ni en animales.
CONFIDENCIALIDAD DE LOS DATOS
Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo
sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores manifiestan no tener ningún conflicto de intereses.
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