ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE
CARDIOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS: SÍNDROME DE QT
PROLONGADO CON POTENCIAL ARRITMOGÉNICO
DRUG INDUCED CARDIOTOXICITY: LONG QT SYNDROME WITH
ARRHYTHMOGENIC POTENTIAL
Fecha recibido: enero 10 de 2019
Fecha aceptado: julio 22 de 2019
Alejandra Bello MD
a
Correo electrónico autora principal Dra. Alejandra Bello: Alejab44@hotmail.com
a
Toxicología Clínica, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá DC, Colombia.
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X / REPERT MED CIR. 2020;29(1):6-11
Resumen
El uso de medicamentos que prolongan el QT aumenta el riesgo de arritmias
cardiacas, en especial taquicardia ventricular polimórfica tipo torsión de puntas
(TdP), dando lugar a estancias hospitalarias prolongadas, consulta a servicios de
urgencias o incluso la muerte, lo que hace importante conocerlos para prevenir este
tipo de reacciones adversas incluso antes de la prescripción. Esta revisión está
enfocada hacia los medicamentos de uso común tanto hospitalarios como
ambulatorios que puedan producir prolongación del QT y TdP, el mecanismo por el
cual se desarrolla este tipo de comorbilidad, los factores de riesgo en el paciente, el
enfoque para su prevención y en caso de que se presente cómo debe ser su manejo.
Los medicamentos que pueden causar prolongación del QT deben ser identificados
y debidamente estudiados por parte del personal hospitalario y ambulatorio para de
esta manera evitar reacciones adversas.
Palabras clave: prolongación del QT, medicamentos, torsión de puntas, arritmias,
cardiotoxicidad.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access
bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Abstract
The use of drugs that prolong the QT interval is associated with increased risk of
cardiac arrhythmias, especially torsades de pointes (TdP) type polymorphic
ventricular tachycardia, leading to long hospital stays, consultation to emergency
services or even death. Thus, knowing about these drugs is important to prevent this
type of reactions even before prescription. This review focuses on commonly used
drugs that prolong the QT interval and may induce TdP in the hospital as well as in
the outpatient setting, mechanisms of QT drug-induced prolongation, pre-disposing
risk factors, prevention interventions and management for these arrhythmias. The
drugs inducing prolonged QT must be identified and duly studied by the hospital staff
as well as the outpatient clinic staff to prevent adverse reactions.
Key Words: prolongation of the QT interval, drugs, torsades de pointes, arrhythmias,
cardiotoxicity.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under
the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
El síndrome de QT prolongado producido por medicamentos se asocia con arritmias
cardiacas especialmente taquicardia ventricular (TV) polimórfica tipo torsión de
puntas (TdP), que puede ser transitoria o progresar a fibrilación ventricular y a su
vez puede conducir a la presentación de paro cardiaco o muerte súbita.
1-4
Las primeras investigaciones se remontan a más de 100 años en los estudios
realizados con quinidina, utilizada para el manejo de la fibrilación auricular, la cual
generaba síncope caracterizado por prolongación del intervalo QT y aparición de
TV lo que fue denominado como síncope de quinidina.
1,3,5
En 1966 el cardiólogo francés Dessertenne describió el patrón electrocardiográfico
de la TV al cual nombró torsión de puntas y lo asoció con prolongación del intervalo
QT; después en 1970 y 1980 se asoció con agentes antiarrítmicos como la
quinidina, disopiramida y procainamida, hasta los medicamentos actuales que
conforman grupos como antihistamínicos, antibióticos, opiáceos, antifúngicos,
quimioterapéuticos e hipolipemiantes.
1,6,7
Epidemiologia
La incidencia de TdP inducida por fármacos es difícil de estimar debido a que en la
mayoría de los casos la arritmia es transitoria y su diagnóstico requiere de la toma
de un electrocardiograma (ECG) durante el episodio para documentar la
prolongación del QT y las características de la TV. La prescripción de este tipo de
fármacos representa entre 2 y 3% del total de la formulación en países como el
Reino Unido e Italia.
1,2,8
Se calcula que cerca de 5 a 7% de los informes de TV o FV fueron TdP con una
tasa anual de 0.8 a 1.2 por millón de personas/año. Los antibióticos más prescritos
en el mundo como levofloxacina, eritromicina, claritromicina y azitromicina son los
que más se asocian con prolongación del QT, riesgo de TdP, aumento de muerte
súbita o arritmias ventriculares. El 70% de los casos se producen en mujeres de
edad avanzada >60 años. Dentro de los factores de riesgo específicos para la
prolongación del QT se encuentran: sexo femenino, bradicardia, hipocalemia,
hipomagnesemia, hipocalcemia, uso de diuréticos, hipotermia y antecedente de
enfermedad coronaria. En cuanto al medicamento se debe tener en cuenta la dosis,
ruta de administración, metabolismo y eliminación.
1,2
Definición
La agencia europea de medicamentos (EMA) y la administración de alimentos y
medicamentos de EE.UU (FDA) encontraron que 38 medicamentos son
reconocidos por su potencial de causar TdP, mientras que 72 prolongan el intervalo
QT
1
, dividiéndolos en cuatro categorías con potencial “torsadogénico”, las cuales
son: con riesgo conocido de TdP, posible riesgo de TdP, riesgo condicional de TdP
y medicamentos que se deben evitar en pacientes con síndrome de QT largo (tabla
1).
4,6
Mecanismos de prolongación del intervalo QT
La prolongación del intervalo QT inducida por los fármacos se relaciona con sus
propiedades, dosis e interacciones con otros xenobióticos (ej. medicamentos,
tóxicos). Ocurre por un aumento de las corrientes despolarizantes y disminución de
las polarizantes, lo que prolonga el potencial de acción ventricular y después del
intervalo QT, dado por el bloqueo de las corrientes de potasio rápidas (IKr) y bajas
(IK). Entre otros mecanismos se mencionan el aumento de la corriente de sodio
tardía (INa), que puede desencadenar potenciales de acción por alteración de la
señalización del segundo mensajero, lo cual no permite la repolarización (efecto
proarrítmico) y la reducción de la señalización del fosfoinositol-3-quinasa (PI3K),
modulador de múltiples corrientes iónicas, además de la susceptibilidad genética
del individuo.
2,9,10
Marcadores electrocardiográficos
La prolongación del QTc se define como la duración >450 ms en hombres, >470 ms
en mujeres asociado con TdP en el ECG, reanimación cardiaca exitosa y síncope o
mareo severo.
1,2
Existen diferentes maneras de calcular este intervalo entre los
cuales se encuentran los métodos de Bazett, Fridericia y Framingham los cuales se
muestran en la (tabla 2).
2,8,11-13
Causas asociadas con torsión de puntas (TdP) y prolongación del intervalo
QT
Entre las causas más frecuentes asociadas con la TdP se encuentran las
alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia y
patologías como el hipotiroidismo, la hipotermia y la bradicardia extrema. Existe más
riesgo que esta se presente cuando hay un QTc >500 ms y aumento del QTc por
medicamentos >60 o 70 ms de manera rápida.
1,2
Entre los escenarios clínicos que aumentan el riesgo de TdP se encuentran el
tratamiento con medicamentos que prolongan QT, el uso de agentes diuréticos
perdedores de potasio, emesis o diarrea que causan alteraciones electrolíticas que
potencian los efectos de estos fármacos (ej. antieméticos, antibióticos macrólidos,
antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos), la utilización crónica de inhibidores de
la bomba de protones (IBP) que genera hipomagnesemia y/o hipopotasemia, y la
prescripción de un beta bloqueador que reduzca la frecuencia cardiaca y prolongue
el intervalo QT. También se ha descrito cuando se emplean dosis altas de un
fármaco que prolongue el QT, intentos de suicidio con dosis tóxicas de fármacos (ej,
antipsicóticos y carbonato de litio, entre otros), enfermedad coronaria, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, prolapso de válvula mitral o
canalopatías, enfermedad hepática, diabetes mellitus, obesidad, anorexia nerviosa,
accidente cerebrovascular (ACV), hemorragia intracraneana y subaracnoidea,
trauma cráneo encefálico (TCE) e insuficiencia renal.
1,2,4,14,15
Además, se conoce que la susceptibilidad genética, especialmente los fenotipos
(síndromes de QT largo, QT corto, polimórfico catecolaminérgico y síndrome de
Brugada) se asocian con la prolongación del intervalo QT producido por fármacos
en ausencia de cardiopatía estructural
8,16,17
, sin embargo la información actual aún
parece estar limitada, como se explica a continuación.
Síndrome de QT corto (SQTS)
Trastorno hereditario de la repolarización cardiaca caracterizado por un QT muy
acortado en el ECG que lleva a arritmias auriculares y ventriculares, además de
muerte súbita en individuos con corazones estructuralmente normales. Debe
sospecharse en quienes muestran el intervalo QT <360 ms con antecedente de
síncope, muerte súbita, fibrilación auricular o familiares que presenten la misma
patología.
16,18
Síndrome polimórfico catecolaminérgico (LQTS)
Es una de las canalopatías cardiacas más comunes, puede presentarse secundaria
a síncope inducido por el ejercicio o en casos de muerte cardiaca súbita con
electrocardiograma normal en reposo. Se considera altamente letal y su diagnóstico
se realiza con base en los síntomas y los antecedentes familiares. Se caracteriza
por la presencia de taquicardia ventricular bidireccional, ectopia ventricular
creciente, bigeminismos o taquiarritmias supraventriculares.
14-16
Síndrome de Brugada
Enfermedad hereditaria asociada con retraso de la conducción ventricular derecha
y elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas. Se han
conformado dos hipótesis como mecanismos de inducción del síndrome de
Brugada: despolarización y repolarización, en los cuales se ve afectada la
conducción y la dispersión del potencial de acción en el ventrículo derecho (tabla
3). Se caracteriza por síncope o muerte súbita secundaria a fibrilación ventricular,
puede exacerbarse con la administración de bloqueadores de sodio u otros
medicamentos que se aprecian en la (tabla 3).
8,16,19-21
Interacciones farmacocinéticas
Los inhibidores de isoenzimas citocromo P 450 del grupo 3A4 (CYP3A4) y 2D6
(CYP2D6) aumentan el potencial “torsadogénico” porque disminuyen el
metabolismo hepático de algunos fármacos, con la consecuente elevación de los
niveles plasmáticos y aumento del potencial arritmogénico.
3,8
El CYP3A4 puede
inhibirse por antibióticos (macrólidos, quinolonas), antifúngicos (azoles),
proquinéticos (cimetidina), antidepresivos (fluoxetina), antivirales (inhibidores de la
proteasa) y antiarrítmicos como la amiodarona, además de la edad, antecedente de
tabaquismo, enfermedad hepática, polimorfismos y el jugo de toronja. El CYP2D6
está ausente en cerca de 7% de los individuos por pérdida de las variantes del gen
funcional. Dichas interacciones y los medicamentos causantes pueden consultarse
en la (tabla 4).
3,8,22
Sintomatología
En ausencia de arritmias los pacientes pueden encontrarse asintomáticos. La
manifestación y la intensidad de los síntomas dependen de la duración de las
alteraciones electrocardiográficas o del tipo de arritmia presentada, siendo más
severos en la TdP que cursa con la presencia o no de comorbilidades.
11
Entre los
síntomas más comunes se encuentran palpitaciones, síncope o lipotimia,
convulsiones, paro cardiaco súbito siendo lo más frecuente con lipotimia no
asociada con palpitaciones.
11
Tratamiento preventivo
Se deben evaluar los factores de riesgo (edad, sexo, inestabilidad hemodinámica,
interacciones medicamentosas y anormalidades cardiacas previas), verificar la
historia clínica analizando la lista de medicamentos, los exámenes de laboratorio y
ECG previos, evaluar el estado clínico del paciente (hipocalemia/hipomagnesemia)
y ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica o aguda.
23
Emergencias
El paciente se debe monitorizar en la sala de reanimación, tomando ECG de 12
derivaciones y evaluando si hay trastornos hidroelectrolíticos
(hipocalemia/hipomagnesemia). Se verifica si el estado hemodinámico es inestable
(tensión arterial sistólica >90 mm Hg, FC > 150 latidos por minuto, pérdida o
alteración del estado de conciencia, dolor torácico) y proceder a la cardioversión, o
bien si es estable para administrar sulfato de magnesio 1-2 g intravenoso durante
15 minutos (independente de la concentración sérica).
24
Cuando el paciente no
responde al sulfato de magnesio puede procederse a la colocación de marcapaso
intravenoso temporal en caso de TdP con bradicardia y se trasladará a la unidad de
cuidados intensivos (UCI).
24
Conclusiones
A pesar de la baja incidencia el síndrome de QT prolongado producido por
medicamentos es una reacción adversa potencialmente letal que se asocia con
arritmias cardiacas especialmente dada por medicamentos de uso común, en
pacientes ancianos o con comorbilidades específicas como bradicardia,
hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, uso de diuréticos, hipotermia y
antecedente de enfermedad coronaria. Podrían reducirse teniendo en cuenta la
dosis, ruta de administración, metabolismo y eliminación de los medicamentos
prescritos.
Estos problemas relacionados con el uso de medicamentos podrían evitarse antes
de su prescripción realizando la evaluación de factores de riesgo, verificando la
historia clínica, la lista de medicamentos, laboratorios y ECG previos del paciente,
además de su estado clínico actual, para individualizar el medicamento y la dosis
correcta para la patología correcta evitando sus reacciones adversas.
CONFLICTOS DE INTERÉS
El autor no declara conflictos de intereses.
Tabla 1. Medicamentos que causan prolongación del QT
Antiarrítmicos:
Amiodarona
Disopiramida
Flecainida
Sotalol
Bloqueadores de canales de calcio:
Verapamilo
Diltiazem
Nifedipino
Antibióticos:
Macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina)
Quinolonas (levofloxacina, moxifloxacino)
Antifúngicos:
Fluconazol
Ketoconazol
Antieméticos:
Domperidona
Ondasetron
Antimalaricos:
Quinina
Cloroquina
Antihistamínicos:
Hidroxicina
Difenhidramina
Antipsicóticos:
Clorpromazina
Clozapina
Haloperidol
Quetiapina
Risperidona
Litio
Antidepresivos:
Amitriptilina
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Imipramina
Anticonvulsivantes:
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Fenitoína
Misceláneos:
Metadona
Antirretrovirales
Inhibidores de la protein quinasa
Cocaína
Cannabinoides
Alcohol
Amantadina
Compuestos organofosforados
Quimioterapéuticos:
Tamoxifeno
Lapatinib
Vandetanib
Nilotinib
Trióxido de arsénico
Tracolimus
Antivirales:
Foscarnet
Hormonas:
Octreotide
Vasopresina
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Incidence and Predictors.
Tabla 2. Métodos para calcular QTc
Bazett: QTc=QT/(√RR)
Fridericia: QTc=QT/(RR/3)
Framingham: QTc=QT+0.154(1-RR)
Tabla 2. Tomado y modificado de Drug and Therapeutics Bulletin. QT interval and drug therapy; Fridericia LS. The duration
of systole in the electrocardiogram of normal subjects and of patients with heart disease. Ann Noninvasive Electrocardiol.
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Tabla 3. Medicamentos que inducen síndrome de Brugada
Antiarrítmicos
Flecainida
Procainamida
Propafenona
Antidepresivos
Amitriptilina
Imipramina
Litio
Fluoxetina
Paroxetina
Antipsicóticos
Tioridazina
Antiepilépticos
Oxcarbazepina
Antihistamínicos
Difenhidramina
Dimenhidrinato
Otras sustancias
Cocaína
Alcohol
Metoclopramida
Acetilcolina
Tomado y modificado de Villamañán E, Armada E, Ruano M. Prolongación del intervalo QT inducido por fármacos:
¿conocemos sus riesgos? Vol. 144, Medicina Clínica. 2015; Konstantopoulou A. Mechanisms of drug-induced proarrhythmia
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Tabla 4. Isoformas CYP
CYP1A2
CYP2D6
Medicamentos que
prolongan QT
Haloperidol
Amitriptilina
Haloperidol
Amitriptilina
Quinidina
Inhibidores de CYP
Fluoroquinolonas
Amiodarona
Jugo de uva
Ritonavir
Inhibidores selectivos de
la recaptación de
serotonina
Amiodarona
Quinidina
Metadona
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