1
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN / RESEARCH ARTICLE
CÉLULAS DEL CUELLO UTERINO CON ATIPIAS QUE NO DESCARTAN UNA
LESIÓN DE ALTO GRADO (ASC-H) CON PREMALIGNIDAD
CERVICAL ATYPICAL CELLS-CANNOT EXCLUDE A PREMALIGNANT HIGH-
GRADE LESION (ASC-H)
Fecha recibido: enero 11 de 2019
Fecha aceptado: mayo 17 de 2019
Margelys Peña
a
, Génesis Moreno
a
, Morelva Toro de Méndez MD
b
. Juan Márquez
c
Correo electrónico autora principal Margelys Peña: marge17.mpa@gmail.com
a
Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes, Mérida-Venezuela.
b
Bioanalista-Citóloga. Doctora en Patología de los Tumores Humanos. “Grupo de Investigaciones
Citológicas”. Cátedra de Citología. Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes.
Mérida-Venezuela.
c
Magister Scientiae en Estadística Aplicada, Unidad de Bioestadística de la Escuela de Nutrición y
Dietética. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida-Venezuela
2
Resumen
Introducción: la presencia de células escamosas con atipias que no descartan una
lesión intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H) es significativa, pues cerca de
50% podrían corresponder a una lesión premaligna del cérvix uterino. Objetivo:
describir las alteraciones citomorfológicas más frecuentes en los extendidos
citológicos categorizados como células escamosas con atipias que no descartan
una lesión intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H), con existencia de lesión
clínicamente significativa en el resultado histopatológico. Metodología: estudio
retrospectivo en el laboratorio de citología de la Facultad de Farmacia y Bioanálisis,
Universidad de Los Andes y Clínica de Prevención del Cáncer de la Sociedad
Anticancerosa, Mérida-Venezuela, de los casos analizados entre enero 2010 y
diciembre 2016 con resultados citológicos cervicales ASC-H. Resultados: 35,8%
(19/53) de los casos presentaron un resultado histopatológico anormal: 22,6% solo
infección por HPV y 13,2% una lesión premaligna (CIN) combinada con infección
por HPV. El 73,7% con CIN y/o HPV presentó células metaplásicas inmaduras
atípicas con hipercromasia (78,6%), anisocariosis (100%), cromatina y membrana
irregular (92,9%), sobre fondo de frotis no inflamatorio. Conclusiones: las
alteraciones citomorfológicas más frecuentes en los extendidos citológicos de cuello
uterino categorizadas como ASC-H y significativamente asociadas con lesión en el
resultado histopatológico fueron: anisocariosis, hipercromasia, cromatina y
membrana nuclear irregular, sobre un fondo de frotis limpio. Las mismas atipias
3
fueron comunes en los grupos con CIN 1, 2 o 3 y/o HPV, con diferencias estadísticas
significativas (p<0,05).
Palabras clave: ASC-H, citología de cuello uterino, criterios cito-morfológicos,
lesiones premalignas.
© 2019 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Abstract
Introduction: the presence of atypical squamous cells-cannot exclude a high-grade
squamous intraepithelial lesion (ASC-H) is significant, for approximately 50% could
correspond to a cervix premalignant lesion. Objective: to describe the most frequent
cytomorphological alterations on cervical cytology categorized as ASC-H,
associated with a clinically significant histologically proven lesion. Methodology: this
was a retrospective study performed at the cytology laboratory of the School of
Pharmacy and Bioanalysis of Andes University and the Cancer Prevention Clinic of
the Anti-Cancer Society in Merida-Venezuela, on cases with an ASC-H result on
cervical cytology, analyzed between January 2010 and December 2016. Results:
abnormal histopathological results were found in 35.8% (19/53) of cases: 22.6% had
only an infection by HPV and 13.2% a premalignant lesion (CIN) combined with a
HPV infection. 73.7% with CIN and/or HPV presented atypical immature metaplastic
cells with hyperchromasia (78%), anisokaryosis (100%), and irregular nuclear
membrane chromatin (92.9%), on a non-inflammatory background. Conclusions: the
most frequent cytomorphological alterations on cervical cytology categorized as
ASC-H associated with a significant histologically proven lesion were: anisokaryosis,
hyperchromasia and irregular nuclear membrane chromatin, on a clean background.
4
The same atypical cells were common in the CIN 1, 2 or 3 and/or HPV groups,
showing statistical significant differences (p<0.05).
Key Words: ASC-H, cervical cytology, cytomorphological criteria, premalignant
lesions
© 2019 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under the CC
BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
La citología vaginal se ha utilizado a nivel mundial para la pesquisa del cáncer de
cuello uterino y de las alteraciones premalignas conocidas como lesión intraepitelial
escamosa (SIL) denominadas en histopatología neoplasia intraepitelial cervical
(CIN). La presencia de células escamosas con atipias que no descartan una lesión
intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H) es significativa, ya que cerca de 50%
de las pacientes podrían presentar una lesión premaligna.
1,2
El sistema Bethesda
establece con claridad los criterios citomorfológicos que definen y caracterizan a las
categorizadas como ASC-H. Estos criterios se observan en células epiteliales
inmaduras, escamosas y/o metaplásicas, de manera parcial y combinada, con
alteraciones que cualitativa o cuantitativamente son insuficientes para un
diagnóstico definitivo de lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL). Las
células pueden disponerse en forma aislada o agrupadas, con pérdida de la
polaridad y ligera superposición nuclear. El núcleo es 1,5 a 2 veces mayor que el de
una célula metaplásica o profunda normal, con incremento de la relación
núcleo/citoplasma, membrana nuclear y cromatina ligeramente irregulares o con
hipercromasia nuclear de variable intensidad. El fondo del frotis por lo general es
limpio, sin inflamación o pueden verse eritrocitos bien preservados.
3,4
5
En general, la proporción de resultados citológicos interpretados como ASC-H es
baja, siendo su incidencia menor de 1% y su variabilidad en la literatura universal
entre 0,11% y 0,39%.
1,5-8
La subcategoría de anormalidades en células escamosas
ASC-H constituye un hallazgo citológico sugestivo o sospechoso de HSIL, más no
un diagnóstico definitivo, aunque se ha demostrado que tiene un mayor valor
predictivo positivo para detectar CIN 2 ó 3 oculta en el seguimiento clínico (más del
40%), en comparación con aquellos casos interpretados como atipias inespecíficas
o ASC-US.
1,4,6,9,10
Así mismo, estudios realizados han demostrado que las
interpretaciones citológicas tanto ASC-US, ASC-H y AGC también podrían estar
asociadas con la presencia de HPV oncogénico.
11,12
Por tanto, un hallazgo de
células epiteliales atípicas y su evaluación oportuna podría contribuir en la
prevención del cáncer invasor de cuello uterino. El objetivo de este estudio fue
describir las alteraciones citomorfológicas más frecuentes en los extendidos
citológicos de cuello uterino categorizados como células escamosas con atipias que
no descartan una lesión intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H), con
existencia de lesión clínicamente significativa en el resultado histopatológico.
Material y metodología
En el laboratorio docente asistencial y de investigación de la cátedra de citología de
la Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes, Mérida, se
seleccionaron de manera retrospectiva los informes y extendidos citológicos de
cuello uterino clasificados como ASC-H según los criterios citomorfológicos del
sistema Bethesda
4
, pertenecientes a las pacientes que acudieron a la consulta de
la clínica de prevención del cáncer, de la Sociedad Anticancerosa, Capitulo Mérida-
6
Venezuela, durante el periodo comprendido entre enero 2010 y diciembre 2016,
cuyos datos clínicoepidemiológicos se encontraban completos y disponibles en sus
respectivas historias clínicas. Los extendidos citológicos fueron reevaluadas por un
citólogo con más de 20 años de experiencia; las láminas no fueron teñidas
nuevamente, pues estaban montadas con laminillas y bien preservadas. Los datos
obtenidos fueron incluidos en excel y analizados mediante estadística descriptiva
usando el paquete estadístico SPSS, versión 20.0; Un valor p<0,050 fue
considerado estadísticamente significativo. Para ver la significancia estadística, se
utilizó estadística no paramétrica a través de una prueba binomial para una muestra.
El consentimiento informado de las pacientes no fue necesario ya que no estuvieron
involucradas directamente en este estudio.
Resultados
En el laboratorio docente, asistencial y de investigación de la cátedra de citología
de la Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes, en el período
comprendido entre enero del 2010 y diciembre del 2016, se procesaron un total de
25.032 muestras citológicas de cuello uterino, de las cuales 580 (2,32%)
presentaron anormalidades en células epiteliales, tanto escamosas como
glandulares, de las cuales 0,34% (84/580) fueron interpretadas como ASC-H. La
edad promedio de los casos incluidos y con resultado citológico de cuello uterino
inicial compatible con ASC-H fue de 46,5 años, sin diferencias estadísticas
significativas entre edad y biopsia benigna o anormal (p = 0,088).
7
En la tabla 1 se muestra la distribución de los hallazgos histopatológicos en la
biopsia obtenida posterior e inmediata al resultado citológico de cuello uterino inicial
compatible con ASC-H. El 35,8% (19/53) de éstos presentaron un resultado
histopatológico anormal, resaltando que 22,6% revelaron sólo infección por HPV y
13,2% tenía una lesión premaligna (CIN) e infección por HPV. No hubo ningún caso
de cáncer invasor ni diferencias estadísticas significativas entre los resultados
benignos y los anormales (p= 0,137). Al 45,3% no se les realizó biopsia. En las
historias clínicas correspondientes se encontró que 17% de los casos ASC-H (9/53)
tenían una prueba molecular para detección y genotipificación de HPV, de los cuales
3 (33,3%) resultaron negativos y 6 (66,7%) HPV positivas. Los genotipos de HPV
detectados fueron: 2 casos HPV16 (22,3%), 1 con HPV18 (11,1%), 1 caso HPV6
(11,1%), 1 de HPV42 (11,1%) y otro no determinado o HPVX (11,1%).
Tabla 1. Hallazgos histopatológicos posteriores al resultado citológico compatible con ASC-H (p=0,137)
Resultado histopatológico
Frecuencia
(%)
Negativo / benigno*
10 (18,9%)
HPV**
12 (22,6%)
Neoplasia intraepitelialcervical 1/ HPV
4 (7,5%)
Neoplasia intraepitelialcervical 2/ HPV
1 (1,9%)
Neoplasia intraepitelialcervical 3/ HPV
2 (3,8%)
Cáncer invasor
0 (0,0%)
No se realizó el estudio
24 (45,3%)
TOTAL
53 (100,0%)
*Benigno incluye: metaplasias malphigiana y glandular, cambios glandulares reactivos y fibrosis. **HPV: virus de papiloma humano.
8
Los principales criterios citomorfológicos representativos de ASC-H presentes tanto
en células metaplásicas inmaduras como en células profundas así como el fondo
del frotis se detallan en la tabla 2 y por separado según el resultado de la biopsia
con incremento de la relación núcleo/citoplasma (por aumento del tamaño nuclear),
membrana nuclear y cromatina ligeramente irregular, anisocariosis e hipercromasia
nuclear de variable intensidad sobre un fondo de frotis limpio, inflamatorio o
sanguinolento. Los extendidos citológicos cuyo posterior hallazgo histopatológico
fue benigno mostraron que en 6/10 (60,0%) las atipias estaban presentes en células
escamosas profundas, mientras que en las pacientes cuya biopsia fue compatible
con CIN1, 2 o 3 y/o HPV se encontró que la mayoría (73,7%) tenían atipias en
células metaplásicas inmaduras. Los criterios citomorfológicos más frecuentes en
células metaplásicas atípicas, tanto para los resultados histopatológicos benignos
como de CIN1, 2 o 3 y/o HPV, fueron: hipercromasia 2/4 (50,0%) y 11/14 (78,6%)
p<0,0117; anisocariosis 4/4 (100,0%) y 14/14 (100,0%) p<0,0309; cromatina y
membrana nuclear irregular 1/4 (25,0%) y 13/14 (92,9%) p<0,0117,
respectivamente, con diferencias estadísticas significativas entre las atipias
presentes en las células metaplásicas con resultado de biopsiaCIN1, 2 o 3 y/o HPV
y aquellas con biopsia benigna. En los casos con células escamosas profundas
atípicas, tanto para los resultados histopatológicos benignos como de CIN1, 2 o 3
y/o HPV, los hallazgos citológicos fueron: hipercromasia 5/6 (83,3%) y 5/5 (100,0%)
p=1,000, anisocariosis 6/6 (100,0%) y 5/5 (100,0%) p=1,000, cromatina y membrana
nuclear irregular 2/6 (33,3%) y 5/5 (100,0%) p=0,688 respectivamente, en especial
cuando el fondo del frotis era inflamatorio 4/6 (66,6%) y sin diferencias estadísticas
significativas entre las pacientes con biopsia benigna/atrofia y aquellas con CIN1, 2
9
o 3 y/o HPV. Las figuras 1 a 5 ilustran citológicamente algunos de los principales
casos de este estudio.
Tabla 2. Criterios cito-morfológicos en muestras citológicas de cuello uterino categorizadas con ASC-H y el resultado histopatológico
Tipo celular atípico
Criterios
citomorfológicos
Benigna
(n=10)
Frecuencia
Valor p
Células metaplásicas
inmaduras
(18)
Hipercromasia
2/4
13/18 (72,22%)
p<0,0117
Pérdida de la relación N/C
0/4
1/18 (5,55%)
----------
Anisocariosis
4/4
18/18 (100%)
p<0,0309
Cromatina y membrana irregular
1/4
14/18 (77,77%)
p<0,0117
Fondo de frotis limpio
2/4
7/18 (38,88%)
p =0,754
Fondo de frotis inflamatorio
2/4
8/18 (44,44%)
p =0,454
Fondo de frotis sanguinolento
0/4
3/18 (16,66%)
----------
*Binucleación
0/4
3/18 (16,66%)
----------
*Multinucleación
1/4
1/18 (5,55%)
----------
*Pleomorfismo nuclear
2/4
5/18 (27,77%)
p =0,625
Núcleos sueltos atípicos
0/4
1/18 (5,55%)
----------
Células profundas
(11)
Hipercromasia
5/6
10/11 (90,90%)
p =1,000
Pérdida de la relación N/C
0/6
0/11 (0,00%)
----------
Anisocariosis
6/6
11/11 (100,00%)
p =1,000
Cromatina y membrana irregular
2/6
7/11 (63,63%)
p =0,688
Fondo de frotis limpio
2/6
4/11 (36,36%)
p =1,000
Fondo de frotis inflamatorio
4/6
7/11 (63,63%)
p =1,000
Fondo de frotis sanguinolento
0/6
0/11 (0,00%)
----------
*Binucleación
1/6
2/11 (18,18%)
----------
*Multinucleación
4/6
5/11 (45,45%)
p =0,625
*Pleomorfismo nuclear
2/6
4/11 (36,36%)
p =1,000
10
Figura 1. Células escamosas cervicales inmaduras profundas normales con núcleo vesiculoso, redondo u ovalado y cromatina homogénea,
otras con cambios reactivos probablemente degenerativos y propios de atrofia: picnosis (40X coloración de Papanicolaou).
Figura 2. Citología de cuello uterino con células metaplásicas maduras normales con núcleo vesiculoso, redondo u ovalado, membrana
uniforme y cromatina homogénea, citoplasma denso y bitintorial. Eritrocitos necrosados (40X coloración de Papanicolaou).
11
Figura 3. Citología del caso ASC-H 1122/2010. Paciente de 24 años. ZINCN. Células metaplásicas inmaduras atípicas dispuestas en grupos
irregulares (HCG) con anisocariosis, hipercromasia variable, cromatina y membrana nuclear irregular y algunas multinucleadas. Hay
células escamosas con discreto aumento del tamaño nuclear (flecha) (40X coloración de Papanicolaou). Citología control: ASC-US. Biopsia
de seguimiento: CIN3 / HPV. Genotipificación: HPV16.
Figura 4.Citología de cuello uterino. Paciente de 64 años. Caso ASC-H 1989/2010. Células escamosas inmaduras profundas, aisladas y en
sincicio. Destaca cierto grado de hipercromasia por amontonamiento celular y nuclear, así como discreta anisocariosis, probablemente
reactivas (40X coloración de Papanicolaou). Citología control: NILM. No se le realizó biopsia de seguimiento ni prueba de HPV.
12
Figura 5.Citología de cuello uterino. Caso ASC-H 718/2010. Paciente de 50 años. ZINCN. Células metaplásicas con discreto aumento del
tamaño nuclear y binucleación. Células escamosas maduras e inmaduras sin atipias. Exudado inflamatorio y eritrocitos (40X coloración
de Papanicolaou). Citología control: LSIL. Biopsia de seguimiento: HPV. Tipificación: HPV6.
Discusión
El cáncer y las lesiones premalignas pueden originarse a partir del epitelio
escamoso o glandular, así como de la zona de transición o metaplasia escamosa
del cuello uterino. El sistema Bethesda establece con claridad los criterios cito-
morfológicos sospechosos de HSIL incluidos en la subcategoría ASC-H, que
podrían presentarse en células epiteliales del cuello uterino inmaduras ya sean
escamosas y/o metaplásicas.
4
Este estudio se llevó a cabo con el objetivo de
describir las alteraciones citomorfológicas más frecuentes en los extendidos
citológicos de cuello uterino categorizados como ASC-H, con existencia de lesión
clínicamente significativa en el resultado histopatológico, resaltando que el 35,8%
de los casos presentaron un resultado anormal, el 22,6% revelaron sólo infección
por HPV y 13,2% tenía una lesión premaligna (CIN) combinada con infección por
HPV, encontrándose que la hipercromasia, anisocariosis, cromatina y membrana
13
nuclear irregular se asociaron de manera significativa con CIN1, 2 o 3 y/o HPV,
coincidiendo con lo hallado por otros autores.
6,13-16
En pacientes jóvenes con presencia de grupos hipercómicos amontonados (HCG,
siglas en inglés), que si bien se suelen apreciar en situaciones benignas, también
pueden desprenderse de tejidos con lesiones intrapiteliales
17
, sobre todo como los
ilustrados en la figura 3 con anisocariosis, hipercromasia, borde nuclear y cromatina
irregular. Estos hallazgos sugieren que los criterios podrían usarse de manera
confiable como predictivos de CIN 2/3 durante la pesquisa de rutina, siempre en
correlación con la información clínica aportada y además deben corroborarse con
estudios futuros que incluyan un mayor número de casos. Así mismo, se debe tener
presente que el papilomavirus puede inducir la aparición de atipias en células
epiteliales infectadas como multinucleación y pleomorfismo nuclear
12
, que fueron
encontradas en varios de los extendidos citológicos ASC-H de este estudio y cuyo
informe histopatológico confirmó la existencia de infección por HPV. Es por ello que
en la pesquisa de rutina se debe considerar la posibilidad de que las atipias en
células epiteliales del cuello uterino se asocien con esta infección viral, en especial
en pacientes jóvenes, debiendo categorizarse como atipias posiblemente asociadas
con HPV, si no existen criterios claros sugestivos de neoplasia. En ello contribuiría
de manera importante el conocimiento de la existencia o no de infección por HPV
de tipo oncogénico, lo cual mejoraría el discernimiento de la presencia de atipias
celulares sospechosas.
Se ha comprobado que un frotis citológico consistente con ASC-H tiene bajo valor
predictivo positivo para neoplasia subyacente en pacientes posmenopáusicas.
6
Por
lo que una observación importante de este estudio fue que la mayoría de los casos
14
ASC-H en pacientes postmenopáusicas presentaron las atipias en células
escamosas profundas, sobre un fondo de frotis inflamatorio, consistente con un
cuadro citológico de vaginitis atrófica, siendo el resultado histopatológico benigno.
Este hallazgo aun cuando no forma parte del objetivo principal es de interés y es
similar al encontrado por Allí & Ali 2003 y Michelowy col. 2010.
14,15
Es posible que
entre los cambios degenerativos por atrofia resalten alteraciones que más bien
deben considerarse como una atipia reactiva, en vez de una atipia a favor de
neoplasia de alto grado o HSIL, más aún si son HPV negativas.
4,18
Por ello y debido
a que no existen aún criterios bien establecidos que puedan usarse para distinguir
con certeza entre cambios reactivos y atipias posiblemente asociadas con
neoplasia, sugerimos que al evaluar los frotis atróficos de cuello uterino se tome en
cuenta la posibilidad de que las alteraciones corresponden a atipia reactiva, en vez
de neoplasia (HSIL), más aún si la paciente es negativa para infección por HPV
oncogénico. Este dilema de interpretación de cambios o alteraciones celulares
puede presentarse también en pacientes embarazadas, en período de posparto y
en usuarias de anticonceptivos orales, en las que una disminución relativa de los
niveles estrogénicos puede inducir la aparición de atipias reactivas. Aunque se debe
ser cauteloso en estos casos pues por ser jóvenes o en edad reproductiva no se
puede excluir la presencia oculta de una lesión clínica significativa como lo
mencionan Pattony col. 2008.
6
Por lo que, según consenso, en estos casos es
importante conocer la edad y el estatus hormonal de las pacientes y realizar un
control postratamiento o según criterio clínico para reevaluar el cuadro citológico y
así evitar sobrevalorar hallazgos benignos-reactivos como posiblemente
displásicos. En este estudio es relevante el grupo con lesión confirmada por biopsia
15
(CIN / HPV), sin embargo para diagnóstico diferencial, en la rutina de laboratorio,
los hallazgos de este trabajo conllevan a considerar la posibilidad de pensar que
cuando las atipias están presentes en células profundas con fondo inflamatorio se
debe tener la precaución de que las atipias pueden estar asociadas con vaginitis
atrófica y no con una lesión premaligna o maligna; es decir, permite evitar la
sobrevaloración de las muestras. Para confirmar estas observaciones iniciales se
requieren otros estudios con un mayor número de casos para comparar.
Por último, es importante señalar que 45% de los casos ASC-H no tuvieron estudio
histopatológico. Según Selvaggi 2003 y Massady col. 2013
2,9
es necesario aclarar
mediante seguimiento clínico que incluye biopsia, el origen de las atipias
sospechosas de neoplasia, en especial en pacientes menores de 40 años.
Los hallazgos de este estudio permitieron alcanzar las siguientes conclusiones: 1)
los criterios citomorfológicos que deben considerarse para designar un extendido
citológico como sospechoso de HSIL incluyen principalmente: anisocariosis,
hipercromasia, cromatina y membrana nuclear irregular, sobre un fondo de frotis
limpio de elementos inflamatorios, ya que estos se asociaron de manera significativa
con CIN1, 2 o 3 y/o HPV. Dichas alteraciones deben correlacionarse con datos
clínicos aportados como edad, hallazgo colposcópico y estatus de infección por
HPV. 2) Es importante tener en cuenta las atipias inducidas por HPV de alto riesgo
oncogénico como binucleación, multinucleación y pleomorfismo nuclear, para evitar
una sobrevaloración de los hallazgos citológicos como posible displasia. 3) La
presencia de células metaplásicas inmaduras atípicas es más sugestiva de una
lesión premaligna sobre todo si la paciente es HPV oncogénico positivo, mientras
que las atipias en células escamosas inmaduras profundas podrían ser una
16
consecuencia reactiva del proceso degenerativo por atrofia epitelial. Considerando
el análisis anterior, se recomienda que ante la sospecha citológica de CIN es
importante realizar una evaluación citomorfológica cuidadosa, siempre en
correlación con los datos clínicos de la paciente, con el fin de evitar sobrevaloración
de los hallazgos citológicos y realizar procedimientos clínicos innecesarios. En los
casos donde las atipias pudieran ser de carácter reactivo por desbalance hormonal,
es mejor repetir el análisis citológico para constatar desaparición o persistencia de
las atipias, sobre todo en pacientes posmenopáusicas.
CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
Agradecimientos
Al personal de la Cátedra de Citología y de la Clínica de Prevención del Cáncer de
la Sociedad Anticancerosa, Capítulo Mérida, por facilitar sus datos e historias
clínicas para el desarrollo de este estudio.
17
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