1
ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE
PORFIRIAS AGUDAS: MANIFESTACIONES INESPECÍFICAS Y MANEJO
TERAPÉUTICO ESPECÍFICO
ACUTE PORPHYRIAS: NON-SPECIFIC MANIFESTATIONS AND SPECIFIC
THERAPEUTIC MANAGEMENT
Fecha recibido: febrero 7 de 2019
Fecha aceptado: julio 18 de 2019
José Julián Mejía MD
a
, Gilberto Jaramillo MD
b
, Luis Fernando Gómez MD
c
, María Andrea Jaramillo MD
c
,
Dayana Caballero MD
d
Correo electrónico autor principal Dr. José Julián Mejía: jmejia93@gmail.com
Autor de correspondencia: Gilberto Jaramillo Trujillo / gilbertojaramillot@gmail.com
a
Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Clínica Juan N. Corpas. Medicina Interna, Universidad Metropolitana
de Barranquilla, Colombia.
b
Medicina Interna, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá, DC, Colombia.
c
Médico general, Fundación Universitaria San Martin Cali, Colombia
d
Nefrología, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia., Medicina Interna.
Universidad Metropolitana de B/quilla.
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X / REPERT MED CIR. 2020;29(1):19-31
2
Resumen
Revisión clínica, científica, teórica y documental teniendo como objetivo principal realizar
una revisión sobre la porfiria aguda, su enfoque, diagnóstico y tratamiento. Se utilizó una
metodología descriptiva, cualitativa y teórica que permitió la revisión bibliográfica de los
estudios relacionados con la porfiria aguda, trastorno congénito poco frecuente que causa
alteraciones en las enzimas de la biosíntesis del grupo hem. La importancia de esta
patología radica en que se confunde con otras enfermedades debido al cuadro clínico
complejo difícil de identificar, lo que ocasiona un diagnóstico tardío que puede
comprometer la vida del paciente y por ello se conoce como enfermedad silenciosa.
Como conclusión se recomienda mayor atención a los factores precipitantes de los
ataques agudos por la elevada morbimortalidad, así como hacer un diagnóstico rápido y
oportuno por medios cualitativos y cuantitativos solicitando PBG (porfobilinógeno) y ALA
(ácido delta aminolevulínico).
Palabras clave: porfiria aguda, clasificación, diagnóstico, tratamiento.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access bajo la
licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Abstract
Clinical, scientific, theoretical and documentary review article, with the main objective of
performing a revision on acute porphyria, its approach, diagnosis and treatment. A
descriptive, qualitative, theoretical methodology was used to make a bibliographic review
of the studies related to acute porphyria, a rare congenital disorder that causes alterations
3
in the enzymes of the biosynthesis of the Hem group. The importance of this pathology is
that it is precisely confused with other diseases due to a complex clinical picture difficult
to identify, which causes a late diagnosis that can compromise the patient's life. This
disease is also known as silent disease. As a conclusion, it is recommended to pay more
attention to the precipitating factors of the acute attacks by the high morbimortality, to
make a quick and timely diagnosis is of vital importance by qualitative and quantitative
means requesting PBG (porphobilinogen) and ALA (delta aminolevulinic acid).
Key words: Acute porphyria, classification, diagnosis, treatment.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under the
CC BY-NC-ND license ( ñhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
Las porfirias se caracterizan por una serie de trastornos metabólicos en los que hay
defectos en la vía normal para la biosíntesis de hem, el grupo protésico crítico para
numerosas hemoproteínas como hemoglobina, mioglobina, catalasa y citocromos
microsomales b
5
y P-450. El término viene de la palabra griega porphyra, que significa
púrpura. El sello distintivo de la bioquímica es la sobreproducción y elevada excreción de
compuestos llamados porfirinas, que tienen un profundo color rojo o púrpura. Todas las
porfirias agudas producen manifestaciones neuroviscerales parecidas, independiente del
defecto enzimático asociado, por lo tanto, deben manejarse de una manera similar. En
esta revisión se presenta una visión general de la síntesis normal del hem y sus
4
alteraciones que llevan a un cuadro patológico, con énfasis en el papel clave que juega
el ácido delta-aminolevulínico (ALA) y la hidroximetilbilano sintetasa (HMBS) también
conocida como porfobilinógeno desaminasa. Dado lo anterior, se realiza un metaanálisis
que tiene como objetivo la actualización teórica soportada científicamente en los estudios
realizados en porfirias agudas, su diagnóstico y respectivo tratamiento. Esta enfermedad
presenta manifestaciones clínicas que se confunden con otras patologías, lo que conlleva
a un diagnóstico tardío, comprometiendo la vida del paciente. Por último se analiza el
manejo preventivo, así como ante un ataque agudo.
Historia de las porfirias
El primer caso de porfiria cutánea documentado se le atribuye a Schultz (1874), con un
caso que llamó "pénfigo leprosus". En 1889 el médico holandés Stokvis reporta el primer
caso médico-científico de porfiria. En 1911 Hans Günther describió el famoso caso de
Petrie, hoy conocido como porfiria eritropoyética congénita (PEC), o bien como la
enfermedad que lleva su nombre. El postuló por primera vez el papel de la
"hematoporfirina", después Hans Fischer analizó los datos del paciente de Günther e hizo
descubrimientos seminales, incluyendo las estructuras de las porfirinas y la introducción
de un sistema de nomenclatura que sigue vigente hasta nuestros días.
En 1930 Fischer fue galardonado con el Premio Nobel de Química por su trabajo sobre
las porfirinas y moléculas relacionadas con la porfirina, en especial el hem, la clorofila y
los ácidos biliares.
1
Sachs en 1931 encontró que la orina de un paciente con porfiria
aguda contenía una sustancia que reaccionaba con la del aldehído de Ehrlich formando
un pigmento rojo, insoluble en cloroformo.
5
El término "porfiria aguda" fue utilizado por primera vez por el gran internista sueco Jan
Waldenstrom, quien describió 103 casos de pacientes con crisis neurológicas episódicas.
El nombró el cromóforo que Sachs había descrito "PBG" y lo encontró también presente
en las muestras de orina de algunos familiares de pacientes con porfirias agudas
clínicamente manifiestas. Se determinó correctamente que la enfermedad se hereda
como un rasgo autosómico dominante y a menudo puede ser silenciosa en la clínica
(penetrancia baja). En la década de 1960, la mayoría de los tipos conocidos de porfirias
se habían identificado y caracterizado.
2-4
Materiales y métodos
Se realizó un metaanálisis que permitió analizar mediante la revisión bibliográfica, teórica
y descriptiva la documentación científica actualizada sobre las porfirias agudas, sus
manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y avances científicos, con la finalidad
de contribuir a la literatura existente y a los hallazgos clínicos obtenidos en los diferentes
estudios que la literatura médico-científica reporta en la actualidad. La revisión se realizó
a través de los motores de búsqueda más conocidos como son Google, PubMedCentral,
FreeMedicalJournals.com, BiomedCentral, FreeBooks4Doctors.com y las principales
revistas indexadas como Scielo y Elsevier
Se seleccionaron los artículos publicados que cumplieran con los criterios de inclusión
como fueron resumen, metodología, resultados de la investigación, discusión y
conclusiones, reconocimiento a nivel mundial y cuya validez científica no haya sido
refutada, sino aprobada por las principales universidades de Colombia y del mundo. Los
6
artículos que no cumplían con dos o más criterios de la investigación o que tenían la
estructura propia de un trabajo de grado, no fueron seleccionados.
Epidemiología
Las porfirias hepáticas agudas son trastornos poco frecuentes que ocurren en todas las
razas y ambos sexos. Los ataques agudos son muy raros antes de la pubertad y después
de la menopausia, con un pico de ocurrencia en la tercera década de la vida. Son más
comunes en mujeres con excepción de la porfiria por deficiencia ALAD (ácido delta-
aminolevulínico-deshidratasa), que además suele manifestarse antes de la pubertad o la
edad adulta. Las tasas de prevalencia varían muy poco (0,5 por 100.000 personas) (tabla
1). Sin embargo, la prevalencia precisa de las diferentes porfirias hepáticas agudas no se
conoce debido a las diferencias geográficas, la probabilidad de falta de diagnóstico y la
penetrancia incompleta observada en la PIA, PV (porfiria variegata) y CPH (coproporfiria
hereditaria)
5
. En la mayoría de los países, la porfiria intermitente aguda (PIA) es la más
común y la ALAD-P (porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico-deshidratasa)
es la forma aguda menos vista. Todas las porfirias agudas son autosómicas dominantes,
con excepción de la ALAD-P, que es un trastorno autosómico recesivo.
6
En la actualidad este tipo de porfiria afecta alrededor de 20.000 personas, de las cuales
más de 90% tiene la mutación R59W.
7
Se estima que la intermitente aguda afecta a cerca
de una de cada 75.000 personas en los países europeos, excepto al norte de Suecia,
donde afecta un habitante por cada 1.000 personas. La variegata (PV) es menos
frecuente al compararla con la PAI en la mayor parte de países europeos, aunque es
común en el sur de Africa.
8
7
En Colombia, durante 43 años y hasta 1998 se documentaron 61 casos, cuyos pacientes
presentaron PIA. Estos registros no permiten hacer ninguna inferencia poblacional. La
distribución por sexos en la literatura muestra predominio de mujeres, con una relación
de 1.4 a 8:1, teniendo similitud con la mayoría de los diferentes casos publicados a nivel
mundial.
9
Tabla 1. Clasificación de las porfirias, aspectos clínicos y epidemiológicos
Porfirias agudas
Incidencia
Edad de inicio
Aspectos importantes
Porfiria aguda
intermitente
0.5-1 por 100.000
Segunda a cuarta década de
la vida; muy rara vez antes
de la pubertad
La más común en el mundo; ataques neurológicos
agudos, sin síntomas de fotosensibilidad cutánea.
Porfiria variegata
~ 1 por 300 en
Sudáfrica;
relativamente rara en
otros lugares
Segunda a tercera década
de vida; por lo general, no
antes de la pubertad
Síntomas de la piel similares a la porfiria cutánea tarda
con ataques agudos similares a la intermitente aguda
(porfiria neurocutánea); mutaciones identificadas en
Sudáfrica y Chile.
Coproporfiria hereditaria
Muy raras (<50 casos
reportados)
Por lo general no antes de la
pubertad
Ataque agudo similar a la porfiria intermitente aguda y
síntomas cutáneos, tales como eritema y ampollas
(porfiria neurocutánea).
Porfiria ALA-D
deficiencia
Muy raras (<10 casos
reportados)
Temprana y tardía aparición
se han descrito
Síntomas neurológicos similares a la porfiria
intermitente aguda; no hay síntomas cutáneos /
fotosensibilidad.
Porfirias no agudas
incidencia
Edad de inicio
Aspectos importantes
Porfiria cutánea tarda
Porfiria más común
en todo el mundo
Tercera a cuarta década de
la vida; por lo general no
antes de la pubertad
Existen variantes hereditarias y adquiridas; moderada a
severa fotosensibilidad. Los síntomas cutáneos incluyen
vesículas y ampollas, erosiones, costras, cicatrices,
hiperpigmentación e hipertricosis; indistinguible de la
porfiria variegata.
Porfiria eritropoyética
Segunda más alta
incidencia de las
porfirias cutáneas
La primera infancia (1-4
años); inicio tardío es raro
Los síntomas cutáneos incluyen eritema, edema,
púrpura, engrosamiento de la piel, cicatrices; por lo
general no hay formación de ampollas; en cerca de 5%
de los casos cursa con enfermedad hepática grave.
Porfiria eritropoyética
congénita
Muy rara (~150 casos
reportados)
La infancia / primera
década de la vida
Curso clínico muy grave; vesículas y ampollas,
erosiones, excoriaciones, exulceración, costras,
cicatrices, hiperpigmentación e hipertricosis;
mutilación, anemia hemolítica, hepatoesplenomegalia,
depósito de porfirina en los huesos y los dientes
(eritrodontia).
Porfiria
hepatoeritropoyética
Extremadamente rara
(~25 casos
reportados)
Primera infancia
Variante recesiva de la porfiria cutánea tarda,
reportadas en EE.UU. y Europa, marcado aumento de la
fotosensibilidad y posible curso clínico grave, vesículas
y ampollas, erosiones, excoriaciones, cicatrización e
hipertricosis, puede ocurrir mutilación.
Fuente: Siegesmund M, Poblete-Gutiérrez P, et al. The acute hepatic porphyrias: Current status and future challenges. Best Practice & Research
Clinical Gastroenterology 2010; 24: 593–605.
8
Biosíntesis del hem
La biosíntesis de hem es una vía esencial y se produce en todas las células
metabólicamente activas que contienen mitocondrias. Es más evidente en los tejidos
eritropoyético donde se requiere para la síntesis de hemoglobina y el hepático donde el
hem forma la base de diversas enzimas como los citocromos P450, catalasa, citocromo
oxidasa y pirrolasa triptófano. Una serie de ocho enzimas (cuatro mitocondriales, cuatro
citosólicas) catalizan la serie de reacciones que comienza con la condensación de glicina
y succinil CoA para formar 5-aminolevulinato o ácido delta-aminolevulínico (ALA) bajo el
control de la enzima mitocondrial ALA sintasa (ALAS). Esta enzima requiere fosfato de
piridoxal como cofactor. El hierro se inserta en la protoporfirina por la enzima
ferroquelatasa para formar hem.
10
La sobreproducción de porfirinas y sus precursores en
las diferentes porfirias es en especial hepática o eritropoyética. En las porfirias agudas y
en la cutánea tarda (PCT), el hígado es la principal fuente de la sobreproducción; en la
porfiria congénita, lo es la médula y en la protoporfiria eritropoyética las porfirinas se
producen en exceso en el hígado y la médula ósea.
11-15
El paso final de la biosíntesis de
hem, catalizada por la enzima ferroquelatasa (FECH) también conocida como
hemesintasa, corresponde a la inserción de hierro ferroso en PP.
15
Patogénesis del ataque agudo
La mayoría de los ataques agudos se manifiestan como dolor abdominal, síntomas
neurológicos y disfunción autonómica. Es iatrogénica debido principalmente a la
administración de fármacos porfirinogénicos cuando el diagnóstico de porfiria aguda se
retrasa. Tanto los factores endógenos y exógenos como medicamentos, alcohol,
9
infecciones, baja ingesta calórica o cambios en el equilibrio de las hormonas sexuales
durante el ciclo menstrual o el embarazo, pueden provocar manifestaciones clínicas de
un ataque agudo de porfiria, en especial en la PIA. Todos estos factores inducen la
síntesis de hem, ya sea directa o indirectamente a través de la activación de ALA sintasa
en el hígado, resultando en la acumulación de porfirinas y sus precursores en los tejidos
y la circulación.
16
Patogénesis de la disfunción neural
Todos los mecanismos identificados se relacionan con el primer producto en la cadena
de la síntesis del hem, ALA (ácido delta-aminolevulínico), que está en exceso en todas
los porfirias neuroviscerales. Estos pueden corresponder a efectos directos relacionados
con la toxicidad del ALA sobre el sistema nervioso y posiblemente a la disfunción celular
metabólica que conllevaría a un deterioro de la energía intracelular.
17
Experimentos in
vitro demuestran que en las condiciones apropiadas el ALA se somete a autooxidación
que conduce a la formación de radicales libres de oxígeno, los cuales causan la
peroxidación de lípidos y el daño oxidativo a las mitocondrias tanto en el hígado de las
ratas como de los humanos.
18
El estrés oxidativo tiene un papel crítico en los trastornos
desmielinizantes y existe evidencia in vitro que el ALA induce la inhibición de la formación
de mielina por los oligodendrocitos. La alta demanda de energía y los bajos niveles de
glutatión hacen que las células gliales sean susceptibles al estrés oxidativo.
16,19
10
Los requerimientos de hem en el cerebro son mucho menores que en los hepatocitos y,
por lo tanto, las fluctuaciones en la concentración de hem pueden no ser tan importantes
en el SNC.
20
Es posible que el deterioro de las funciones celulares metabólicas juegue un papel
importante en la generación de la neuropatía aguda que aparece durante los ataques
agudos
21
, los cuales suelen ocurrir en mujeres entre la segunda y cuarta décadas de la
vida. Están vinculados a los ciclos menstruales, poniendo de relieve la importancia en la
patogénesis de los esteroides endógenos en especial la progesterona. Sin embargo, las
mujeres embarazadas no suelen sufrir ataques severos, a pesar del aumento de los
niveles de estrógeno y progesterona.
22
Por el contrario, las manifestaciones agudas
tienden a suceder en el posparto por razones desconocidas.
6
Factores desencadenantes del ataque de porfiria aguda
En la mayoría de los individuos con el defecto enzimático heredado de PIA, la porfiria es
"latente". En otras palabras, no hay descompensación de la vía y solo puede haber ligera
elevación de la porfirina y excreción de sus precursores. Si la vía del hem se altera, por
ejemplo si hay una mayor necesidad de hem como podría ocurrir en el hígado durante la
inducción que contiene la citocromo P450, aumenta la actividad de ALA y puede
desencadenarse un ataque.
Cualquier aumento en el hem induce la presencia de hemooxigenasa. Si esto ocurre por
otras razones, como el ayuno, entonces hay un agotamiento de la reserva hem libre y se
induce la ALA sintasa. Una variedad de mecanismos pueden agotar el hem y precipitar
un ataque de porfiria.
23
11
Una extensa lista de medicamentos que pueden desencadenar ataques agudos están
disponibles en los siguientes sitios web: American Porphyria Foundation
(www.porphyriafoundation.com/drug-database), European Porphyria Initiative
(www.porphyriaeurope.org) y Porphyria South Africa
(www.porphyria.uct.ac.za),http://www.porphyria-europe.com
6
.
Clasificación de las porfirias
Tradicionalmente las porfirias se califican como hepática o eritropoyética. Las primeras
se caracterizan por la sobreproducción y acumulación inicial de los precursores de
porfirina, ALA y PBG y/o porfirinas en especial en el hígado, mientras que en las
eritropoyéticas la sobreproducción y acumulación inicial de los compuestos intermedios
de la vía ocurren sobre todo en las células eritroides de la médula ósea. Para mejor
comprensión se clasifican las 8 principales porfirias en 3 grupos: (1) las 4 agudas
hepáticas, (2) la única porfiria hepática cutánea PCT (porfiria cutánea tarda) y (3) las 3
cutáneas eritropoyéticas
24-25
(tabla 2).
12
Tabla 2. Clasificación, características clínicas y de laboratorio
Enzima deficiente
Herencia
Síntomas principales,
NV o CP
Actividad
enzimática,% de lo
normal
ALA-Deshidratasa
AR
NV
~5
HMB-sintasa
AD
NV
~50
COPRO-oxidasa
AD
NV y CP
~50
PROTO-oxidasa
AD
NV y CP
~50
URO-decarboxilasa
Esporádico o AD
CP
<20
URO-sintasa
AR
CP
1-5
Ferroquelatasa
AR†
CP
~20-30
ALA-sintasa 2
XL
CP
>100‡
AR indica autosómica recesiva; AD, autosómica dominante; XL, ligada al cromosoma X; NV, neurovisceral; CP,
fotosensibilidad cutánea; PEC, porfiria eritropoyética congénita; PPE, protoporfiria eritropoyetica; PLX,
protoporphyria ligadas al cromosoma X. † Un polimorfismo en el intrón 3 del alelo de tipo salvaje afecta el nivel de la
actividad enzimática y la expresión clínica.‡ Aumento de la actividad resultante de mutaciones "ganancia de función"
en ALAS2 exón 11.
Fuente: Balwani M. and Desnick R. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Blood, November, 2012; Volume 120, Number 23:4497-
99.
Recomendaciones para diagnosticar porfirias agudas
Las porfirias agudas a menudo son enfermedades mal diagnosticadas debido a sus
manifestaciones clínicas variables, que pueden imitar a muchas otras enfermedades más
comunes, por ello se han denominado como "la pequeña imitadora".
Para lograr el diagnóstico certero no basta con las características clínicas, es necesario
el conocimiento y la correcta interpretación de las pruebas confirmatorias para su
respectiva clasificación. El diagnóstico tardío y/o tratamiento inadecuado de un ataque
de porfiria aguda puede ser mortal.
26,27
Cuatro diferentes "porfirias" pueden presentarse con ataques recurrentes de síntomas
neuroviscerales (crisis neurovisceral o ataque de porfiria aguda) y se definen como
"porfirias agudas" o "porfirias hepáticas agudas". Los defectos enzimáticos se encuentran
13
en especial en el hígado.
28
Los ataques agudos de PIA son desde el punto de vista clínico
más graves a pesar de que son casi indistinguibles de otras menos comunes: porfiria
variegata (PV)
2,29
, coproporfiria hereditaria (CPH)
2
y la extremadamente rara debido a
la deficiencia de ALA deshidratasa (ALAD-P).
30
Las manifestaciones clínicas agudas
bastante similares también pueden ocurrir en caso de envenenamiento por plomo (una
condición que también se conoce como plumboporphyria), un ejemplo típico de
perturbación del metabolismo del hem adquirida debido al bloqueo de ALA deshidratasa
por el plo.
31
Las principales características clínicas y bioquímicas de las formas agudas
mencionados antes se resumen en la (tabla 3).
Tabla 3. Características clínicas y bioquímicas de las porfirias agudas (se resaltan los rasgos bioquímicos)
ENFERMEDAD
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
PLASMA DE
FLUORESCENCIA
ERITROCITOS
ORINA
HECES
Porfiria aguda
intermitente (PIA)
Ataques agudos neuroviscerales,
neuropatía, o ambos
No hay lesiones cutáneas
Pico de emisión en la
longitud de onda
618 ± 2 nm *
Aumento de los niveles
urinarios de ALA y PBG (PBG
> ALA) (> en agudos)
Aumento de las porfirinas
urinarias (URO >> COPRO) **
Normal
Coproporfiria
hereditaria (CPH)
Ataques agudos neuroviscerales,
neuropatía, o ambos
Lesiones con ampollas y
fragilidad de la piel (30%)
Pico de emisión en la
longitud de onda
618 ± 2 nm *
Aumento de los niveles
urinarios de ALA y PBG (PBG>
ALA) la mayoría sólo durante
los ataques agudos
Aumento de las porfirinas
urinarias (URO y COPRO)
Aumento de las
porfirinas fecales
(COPRO >>PROTO,
con prevalencia de
Copro III)
Porfiria variegata
(PV)
Ataques agudos neuroviscerales
20-30%) ampollas y lesiones en
(50%)
Pico de emisión en
la longitud de onda
626 ± 2 nm *
Aumento de los niveles
urinarios de ALA y PBG (PBG >
ALA) la mayoría sólo durante
los ataques agudos
Aumento de las porfirinas
urinarias (prevalencia
COPRO)
Aumento de las
porfirinas fecales
(PROTO >>COPRO,
con prevalencia de
Copro III)
Porfiria por
deficiencia de ALA
dehidratasa (ALAD-P)
Ataques agudos neuroviscerales,
neuropatía, o ambos
No hay lesiones cutáneas
Pico de emisión en la
longitud de onda
618 ± 2 nm *
Protoporfirina
eritrocitaria
total elevada
(alta ZnPP)
Aumento de los niveles
urinarios de ALA (ALA >>
PBG)
Aumento de las porfirinas en
orina (COPRO; prevalencia de
COPRO III)
Normal
Envenenamiento por
plomo
(plumboporphyria)
Ataques agudos neuroviscerales,
neuropatía, o ambos
Exposición al plomo (incidental,
profesional)
Anemia microcítica
Pico de emisión en la
longitud de onda
635 nm *
Protoporfirina
eritrocitaria
total elevada
(alta ZnPP)
Características bioquímicas
que se asemejan ALAD-P
(prevalencia de Copro I)
Alto nivel de plomo en suero
y orina
Normal
ALA = ácido delta aminolevulínico; PBG = porfobilinógeno; URO = uroporfirinas; COPRO = coproporfirinas; PROTO = protoporfirina; ZnPP = Zinc Protoporfirina. *
Descrito en la literatura, pero no es frecuente. ** A veces COPRO puede ser frecuente.
Fuente: Ventura P; Cappellini MD; Biolcati G. et al. A challenging diagnosis for potential fatal diseases: Reccomendations for diagnosing acute porphyrias. European
Journal of Internal Medicine. (2014); 497-505.
14
A continuación se describen los pasos clínicos básicos para el diagnóstico de una forma
aguda y a la definición de la clase específica de porfiria responsable.
26
Paso 1: diagnóstico del ataque de porfiria aguda: presentación clínica. El diagnóstico de
porfiria aguda se debe considerar en cualquier paciente que presente dolor abdominal,
en especial si una primera evaluación clínica no sugiere otras posibles causas (tablas 4
y 5). La sospecha diagnóstica puede ser el oscurecimiento de la orina (tinte rojo ej: vino
oporto) colocada a la luz solar (media hora es suficiente), como un efecto de la
polimerización espontánea del porfobilinógeno urinario (PBG) a uroporfirinas y otros
pigmentos (tal efecto está reforzado por la exposición al sol).
32
El síntoma más común es dolor abdominal severo difícil de soportar, imitando un
"abdomen agudo", acompañado de taquicardia. En ocasiones el ataque agudo está
precedido por cambios en el comportamiento de diferente grado como ansiedad,
irritabilidad, inquietud e insomnio y puede evolucionar hacia neuropatía motora y
sensorial aguda severa. La debilidad muscular, en particular la neuropatía motora
proximal (similar al síndrome de Guillain-Barré), es bastante común y puede progresar a
parálisis general, lo que lleva a grave deterioro respiratorio hasta la muerte por paro
cardiorrespiratorio. La muerte súbita se presenta como consecuencia de una arritmia
cardiaca originada durante los ataques agudos. La tasa de mortalidad llega hasta 10%
cuando no se establece a tiempo el diagnóstico y el tratamiento.
33
La hiponatremia
(<125mEq/L) e hipomagnesemia pueden ocurrir como resultado de la deshidratación,
nefrotoxicidad o la secreción inapropiada de la hormona antidiurética, pero a veces no se
cumplen todos los criterios para el SIADH. Los trastornos de los líquidos y electrolitos
15
contribuyen a la aparición de síntomas neurológicos y psiquiátricos del ataque agudo de
porfiria.
6,34
La edad de inicio clínico también puede ser relevante: en contraste con la porfiria por
deficiencia de ALA-D, que empieza en la primera infancia, los síntomas clínicos de la PIA,
CPH y PV nunca han sido reportados antes de la pubertad.
30
Las CPH y PV son también
porfirias cutáneas, en estos casos la fragilidad de la piel y las erupciones ampollosas son
pertinentes, mientras las manifestaciones cutáneas no ocurren en la porfiria aguda
intermitente, con la excepción de los pacientes con enfermedad renal en fase terminal
que pueden desarrollar lesiones en la piel con ampollas.
6
Las alteraciones cutáneas
pueden ocurrir en la coproporfiria activa hereditaria (CPH) o PV debido a la acumulación
de coproporfirinas o harderoporfirinas, por lo que se les conoce también como porfirias
neurocutáneas PV (alrededor de 50% de los pacientes) o CPH (menos de 20%). Aunque
la PIA puede estar caracterizada por síntomas neuroviscerales frecuentes y graves, la
presentación neurológica aguda no difiere cualitativamente entre las diferentes formas de
porfiria aguda, incluyendo el envenenamiento por plomo.
26,28
Debe tenerse en cuenta que
no existen signos o síntomas universales y entre 5% y 10% de los pacientes no cursan
con las características usuales, por ejemplo dolor abdominal. La historia familiar puede
ser relevante en el caso de que sean sintomáticos, recomendándose practicar exámenes
a quienes presenten dolor abdominal u otros hallazgos sugestivos e historia familiar de
porfiria aguda
27
(tabla 6).
Debido a la falta de especificidad las características clínicas por sí solas no son
suficientes, ya sea para confirmar el diagnóstico de ataque de porfiria aguda o para
16
diferenciar entre las diversas formas de porfiria. Por esta razón la inmediata evaluación e
interpretación de algunas pruebas bioquímicas de laboratorio como la determinación y
cuantificación de las porfirinas y patrones precursores noporfirínicos en muestras
biológicas, son obligatorias para un diagnóstico exacto (se recomiendan al inicio de la
fase aguda de la enfermedad) y para el inicio del tratamiento apropiado.
35,36
Paso 2: diagnóstico del ataque de porfiria aguda: pruebas bioquímicas. El ataque agudo
se asocia siempre con un empeoramiento súbito del desequilibrio metabólico del hem
que se caracteriza por una acumulación y un consiguiente aumento de la excreción
urinaria de precursores no porfirínicos [ácido δ-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno
(PBG)].
37,38
La muestra de orina protegida de la luz debe enviarse al laboratorio
especializado para la evaluación adecuada de concentraciones de ALA y PBG mediante
cromatografía líquida de alta resolución que es muy precisa (HPLC), pero la prueba
rápida de columna de intercambio iónico también está disponible constituyendo la de
primera línea.
39,40
La detección positiva en PBG de orina debe confirmarse mediante la
medición cuantitativa de ALA, PBG y las porfirinas totales en la misma muestra de orina
que se utilizó para la prueba de detección rápida inicial.
6
En caso de falla renal
significativa, los niveles de ALA y PBG deben medirse en el suero.
41
Tabla 4. Frecuencia de los signos y síntomas del ataque agudo
Signos/síntomas
%
Signos/síntomas
%
Dolor abdominal
Taquicardia
Oscurecimiento de la orina
Neuropatía periférica motora
Estreñimiento
Náuseas, vómito
Cambios mentales / psicosis
Hipertensión (diastólica > 85 mmHg)
95–97
65–80
70–75
40–60
46–52
48–85
10–40
38–64
Hiponatremia (< 120 mEq / L)
Hipo/arreflexia
Dolor de espalda
Neuropatía sensorial
Hipotensión
Convulsiones
Dolor de pecho
Coma
25–35
20–30
20–30
20–28
15–22
10–20
8–15
2–10
Fuente: Ventura P; Cappellini MD; Biolcati G. et al. A challenging diagnosis for potential fatal diseases: Reccomendations for diagnosing acute
porphyrias. European Journal of Internal Medicine. (2014); 497-505.
17
Tabla 5. Signos y síntomas comunes de la porfiria aguda
Síntomas y Signos
Comentario
Gastrointestinal
Dolor abdominal
Usualmente sin mejoría (por horas o más) y mal localizado puede ser tipo calambres.
Vómito
De origen neurológico, signos peritoneales, fiebre, o leucocitosis son raras.
Estreñimiento
Las náuseas y vómito a menudo acompañan el dolor abdominal. Puede haber parálisis de la vejiga.
Diarrea
Neurológico
Dolor en las
extremidades, la espalda
El dolor puede comenzar en el pecho o la espalda y pasar al abdomen. Si es fuerte
Indica compromiso de los nervios sensitivos; pérdida sensorial objetiva en un 10-40%.
Paresia
Puede ocurrir temprana o tardíamente durante un ataque severo. La debilidad muscular es de comienzo proximal
más que distal y a menudo en miembros superiores.
Parálisis respiratoria
Precedida por la neuropatía motora progresiva periférica y paresia.
Síntomas mentales
Pueden variar desde cambios mínimos de comportamiento a agitación, confusión, alucinaciones y depresión.
Convulsiones
Manifestación neurológica central de la porfiria o debido a hiponatremia debida a secreción inadecuada de
hormona antidiurética.
Cardiovascular
Taquicardia
Hipertensión arterial
sistémica
Puede requerir tratamiento durante los ataques agudos, y en ocasiones se convierte en crónica.
Fuente: Hebert L. Bonkovsky, Neurovisceral porphyrias: what a hematologist needs to know. Am Soc of Hemat. 2005:4:24-30.
Las pruebas de Watson-Schwartz, de Hoesch y otras basadas en el reactivo de Ehrlich,
donde el incoloro pirrol PBG forma un pigmento rojo-violeta después de la reacción con
p-dimetilaminobenzaldehído, se pueden utilizar como una aproximación rápida y de bajo
costo cualitativa)
42,43
y se valoran como guía de "primera línea" para confirmar o
descartar un ataque de porfiria aguda. Sin embargo se puede pasar por alto el diagnóstico
en algunas circunstancias poco frecuentes: a) pacientes con la rara porfiria ALA-D o con
envenenamiento por plomo, dos trastornos que se caracterizan por la acumulación de
ALA, pero no de PBG; b) los sujetos tratados inmediatamente con arginato (que
disminuye rápidamente ALA y PBG); c) en algunos casos de CPH y PV cuando el
aumento de los niveles de ALA y PBG puede ser transitorio, así los síntomas
correspondan; y d) en los casos de alta excreción urinaria de bilinógeno (debido a la
reacción cruzada con p-dimethylaminobenzaldehyde).
26,44
18
Tabla 6. Manifestaciones neurológicas de las porfirias agudas (en orden de frecuencia)
Convulsiones o coma
Neuropatía craneal (sobre todo los nervios craneales inferiores, VII y X)
Manifestaciones neuropsiquiátricas (ansiedad, depresión, insomnio, desorientación, alucinaciones, paranoia)
Pérdida de la sensibilidad en el tronco
Neuropatía periférica (predominante motora)
Neuropatía autonómica (cardiovasculares, vejiga, intestino)
Fuente: Chemmanur A. and Bonkovsky H. Hepatic porphyrias: diagnosis and management. Clin Liver Dis 8 (2004) 807– 838.
Durante un ataque de porfiria aguda en especial en casos de PIA, las cuantificaciones de
ALA y PBG urinarias suelen estar muy altas, por lo que las posibles diferencias en los
rangos de referencia entre diferentes laboratorios son de poca relevancia. El enfoque
clásico de recoger la orina de 24 horas recientemente ha sido sustituida por
determinaciones de ALA y PBG en una muestra aislada. Si los niveles de PBG en orina
están elevados, las pruebas adicionales determinarán el trastorno específico del
metabolismo del hem. Debido a que el tratamiento, es el mismo independiente del tipo
de porfiria aguda, no debe demorarse a la espera de los resultados. Si solo el nivel ALA
se incrementa deben considerarse otras causas de deficiencia de ALA-deshidratasa,
como el envenenamiento por plomo (plumboporphyria), antes de iniciar el
tratamiento.
26,27,45
Según la experiencia en Europa como la del “Grupo Italiano de Porfiria-GrIP” los valores
de ALA y PBG en orina disminuyen en forma significativa con la mejoría clínica y es
dramática después de la terapia. En Estados Unidos se reporta después de la infusión
de arginato de hemina o su homólogo hematina pues en Europa esta última no suele
utilizarse.
19
Paso 3. Definición del tipo de porfiria aguda. Después de diagnosticar un ataque de
porfiria aguda es obligatorio definir el tipo específico. Las PAI, PV y CPH pueden
diferenciarse con facilidad, en especial si es evidente en la clínica, mediante un grupo de
pruebas bioquímicas incluyendo la evaluación de la orina, el plasma, los patrones de
porfirinas fecales (se debe realizar en muestras recogidas distante de la terapia con
arginato de hemina) y algunos patrones de fluorescencia en plasma.
26,32
Estas pruebas
también se pueden usar para identificar incluso los casos más raros de porfirias duales
que son aquellas debidas a la coexistencia de deficiencias de 2 enzimas a lo largo de la
vía del hem.
46
Los exámenes mencionados son obligatorios durante el seguimiento de la enfermedad
en los períodos libres de síntomas, con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento y el
riesgo de desarrollar complicaciones a largo plazo en órganos como el hígado y el riñón.
47
Hay que tener en cuenta que estas pruebas pueden carecer de sensibilidad y/o
especificidad como sucede cuando aumenta la porfirina urinaria como resultado de
muchas condiciones diferentes no porfíricas.
Porfiria aguda intermitente (PIA): el fenómeno de oscurecimiento de la orina en reposo
y/o realzada por la exposición al sol es más evidente en el caso de la PIA.
24,50
Todos
los pacientes con verdaderas manifestaciones de PIA incrementan los niveles de ALA y
PBG en orina durante un ataque (hasta 25-100 mg de ALA y PBG 50-200 mg por día;
normal 0-4 mg/día).
6
El diagnóstico de PIA puede confirmarse por el aumento típico de
las porfirinas totales en la excreción urinaria (con la excreción fecal de porfirina normal)
caracterizado por una alta prevalencia de uroporfirinas. La demostración de la reducción
20
de la actividad en el eritrocito de porfobilinógeno-desaminasa (PBGD) o hidroxilo-
methylbilano sintasa (HMBS) puede ser también útil tanto para la confirmación del
diagnóstico como para el estudio (screening) de la familia.
49
Una vez que los estudios bioquímicos han confirmado el diagnóstico de la PIA, el análisis
de ADN (ensayos de tercer nivel) puede identificar mutaciones de genes en PBGD o
HMBS.
50
Además de la nueva confirmación del diagnóstico, el análisis de ADN es
importante para la identificación rápida y precisa de los miembros de la familia como
portadores asintomáticos, junto con las actividades de asesoramiento.
51
Las listas de
mutaciones actualizadas están disponibles en la base de datos de mutaciones genéticas
humanas (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).
6
El riesgo de desarrollar ataques potencialmente graves o mortales, incluso en portadores
asintomáticos, cuando se exponen a posibles factores precipitantes (drogas, abuso de
alcohol, etc.), hace que sea esencial para excluir o confirmar el diagnóstico de porfiria en
todos los familiares.
5
Porfiria intermitente aguda: protocolo de manejo
El tratamiento de esta patología se enfoca en controlar la crisis porfírica, evitar uso de
medicación que desencadene el cuadro clínico, ajustándolo con medicamentos seguros
y así revertir la actividad de la ALA sintetasa.
El protocolo de manejo de la porfiria intermitente aguda es:
• Manejo intrahospitalario.
8
• Eliminar factores porfirinogénicos: fármacos, tóxicos, alcohol.
32
21
• Hidratación con cloruro de sodio al 0.9%
52
restricción de fluidos si hay síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
53
• Aporte calórico para un total de 300-500 g al día: en cuadros severos se
recomienda el uso de glucosa al 10% IV en dosis de 166 ml/h; en los leves por lo
menos 3 L de glucosa al 10% diarios o mientras se espera la terapia con hem
1
o
la ingesta de 12 barras de snickers (chocolate) que aportan de 300 a 400 g/día.
Tener en cuenta que grandes cantidades de glucosa al 10% pueden aumentar el
riesgo de hiponatremia.
54
• Inicio inmediato de arginato de hemina (Normosang®) dosis de 3 mg/k/día durante
4 días en infusión por una vena central. Cada ampolla contiene 250 mg de hemina
que debe diluirse en 100 cc de SSN 0.9%. Después la dilución se administra por
vía IV durante 1 hora, seguido de 250 ml de NaCl al 0,9% (inicialmente 3-4 bolos
de 10 ml, luego continuar con el resto de la solución). La dosis no debe superar
250 mg (1 ampolla) por día.
55-56
• Panhematin® 3-4 mg/k/ día, durante 10 a 15 minutos por 3 a 5 días.
57
Ordenar
cinco viales de panhematin, establecer un acceso IV utilizando una vena periférica
grande o una línea central, determinar la dosis total del paciente basándose en 3-
4 mg/k de peso corporal. Cada vial contiene 313 mg con una concentración de 7
mg/mL después de la reconstitución. Ejemplo: una mujer de 70 k recibirá 250 mg
o 35 mL de la solución recién preparada en la cabecera del paciente, se añade
agua estéril para el polvo en el vial y se agita suavemente durante 2 minutos. El
líquido es de color negro. El volumen que no requiere el paciente se descarta. Se
comenzará la infusión del vial utilizando una línea con filtro para capturar las
22
partículas. La velocidad de infusión es de 1-1,5 mL por minuto. Al final de la
infusión, se lava el circuito con solución salina normal.
2
• Manejo de hiponatremia severa, infusión de solución salina al 3% y corregir <12
mmol/L por día
58
con una tasa de corrección inicial de 1 a 2 mmol/L por hora en las
primeras 3 a 6 horas.
• Manejo del dolor (neuropatía, dolor abdominal) con opiáceos: meperidina (400 a
1600 mg/día), morfina (32 a 128 mg/día)
53
, fentanilo; aspirina o acetaminofén cada
4 a 6 horas, sin exceder 3 gramos el primer día. Considere el uso de una bomba
de analgesia controlada por el paciente para suministrar un opiáceo por vía
intravenosa.
56
• Monitoreo hemodinámico no invasivo para vigilar si hay arritmias en pacientes con
taquicardia.
56
• Manejo de la hipertensión y taquicardia con beta bloqueadores: propanolol (40 a
200 mg/día)
53
, atenolol, labetalol.
• En caso de arritmias: beta bloqueadores y manejo en UCI.
• Ante paresias de músculos respiratorios: ventilación mecánica y manejo en UCI.
El propofol se ha probado con éxito como sedante en dosis de carga de 2 mg/k
seguida de dosis de mantenimiento de 2 a 10 mg/k/hora.
59
Además administrar un
antiepiléptico, en especial en pacientes en terapia intensiva, cuyo uso es seguro
en estados epilépticos refractarios.
60-63
• En caso de convulsiones trasladar a UCI
58
; corregir la hiponatremia. Utilizar
diazepam 10 mg IV en dosis única, cuando es necesario prolongar el tratamiento
continuar con clonazepam, gabapentina o sulfato de magnesio. Esta última
también es eficaz para controlar los síntomas adrenérgicos.
8
El levetiracetam en
23
dosis de 500 a 1500 mg IV cada 12 horas ha demostrado utilidad y se ha empleado
con éxito en status epilépticos ante ataques de porfiria aguda.
63,64
• Búsqueda y manejo de infecciones
56
;
en caso de neumonía utilizar antibióticos,
excepto sulfonamidas.
15
• Vigilar los signos de neuropatía como fuerza muscular, vejiga y función intestinal.
56
En caso de constipación usar lactulosa
15
en dosis inicial de 15 a 45 mL vía oral y
dosis de mantenimiento de 15 a 30 mL vía oral hasta dos veces al día, sin
sobrepasar 60 mL día.
• Las náuseas y vómito pueden controlarse con ondansetron
56
en dosis de 4 mg IV
cada 8 horas.
• Para la ansiedad y el insomnio se utiliza clorpromazina de 10 a 50 mg oral o IM
cada 4 a 6 horas.
1
• Se deben emplear análogos de la hormona liberadora de LH (hormona
luteinizante).
53
En mujeres con ataques cíclicos de porfiria asociados con fase
lútea del ciclo, se debe considerar el uso de leuprolide 1 mg al día
1,
así como bajas
dosis de anticonceptivos orales (norgestrel 0.3 mg, etinil estradiol 0.03 mg vía oral
1 tableta al día).
• En los pacientes con inadecuada nutrición parenteral temprana es necesaria la
tolerancia a la vía oral.
27,65
• Si es posible ordenar pruebas de laboratorio de control de excreción de porfirina
urinaria durante el ataque agudo.
5
Existe cierta evidencia de que las infusiones con arginato de hemina (Normosang®),
brinda beneficios en cuanto a la reducción de la duración y la gravedad de ataques
agudos de porfiria, con una rápida caída en las concentraciones urinarias de
24
porfobilinógeno (PBG) y otros metabolitos indicativos del ataque (Herrick y col. 1989; Ma.
y col. 2011). Los síntomas por lo general mejoran a los pocos días del comienzo del
fármaco y la mayoría logran una recuperación completa en 1-2 semanas.
56
Las
indicaciones para arginato de hemina incluyen porfiria aguda, dolor intenso o prolongado,
vómito persistente, hiponatremia, convulsiones, psicosis o neuropatía.
56
Sin embargo hay
un importante grupo de pacientes, predominantemente mujeres en el grupo de edad
reproductiva, que tienen ataques agudos recurrentes y por lo general requieren ingreso
al hospital. En esta asociación de porfiria con la fase lútea del ciclo se logra mejoría con
los análogos de la hormona liberadora de LH, ya que bloquean los efectos de la LH-RH
(hormona liberadora de hormona luteinizante) en la hipófisis y la secreción de LH.
53
A pesar de la mayor utilización profiláctica de hematina, hasta la fecha hay poca o
ninguna evidencia publicada para apoyar su uso. Un estudio observacional reciente
realizado en Estados Unidos en pacientes con porfirias agudas utilizando una
preparación alcalina diferente (Panhematin®), informó que había sido eficaz en
prevención de ataques recurrentes (Bonkovsky y col. 2014). Se recomienda que la
hemina sea reconstituida con albumina para una mayor estabilidad. Cuando se hace con
agua estéril los productos de degradación se adhieren a células endoteliales, plaquetas
y factores de coagulación, causando un efecto anticoagulante transitorio y a menudo
flebitis en el sitio de infusión.
27
Nuestra revisión sugiere iniciar con arginato de hemina
regular, pues los estudios coinciden con una mejoría clínica en 50-70% de los
pacientes.
55
25
Las coagulopatías reportadas con otras preparaciones de hemo no se desarrollan con
arginato de hemina estabilizada (disponible en Europa, Suráfrica, Colombia y otros
países).
52
Se han aplicado hasta seis infusiones por mes, por lo general a través de una
vía central permanente. Como efectos secundarios posibles están las infecciones, la
trombosis venosa central, sobrecarga de hierro.
55
La terapia con arginato de hemina no
puede administrarse por vía oral ya que es catabolizada por hemo oxigenasa durante la
absorción intestinal.
54
La Panhematin® (disponible en Estados Unidos) no revierte una neuropatía establecida,
pero podría prevenir el inicio de la neuropatía y detener la progresión adicional cuando el
tratamiento es de inicio temprano. La dosis es 3-4 mg/k al día y se administra durante 3
a 14 días. La hemina preparada es de color negro, se degrada muy rápido y debe ser
infundida de inmediato durante un período de 10 a 15 minutos.
57
La dilución 1: 1 en
albúmina sérica humana a 4-20% aumenta la solubilidad del hemo reduciendo el riesgo
de lesión vascular.
66,67
En forma líquida el producto se inactiva y su vida media es menor
de 4h a temperatura ambiente (un poco más largo a 4°C)
68,69
y no puede almacenarse o
reutilizarse. La actividad biológica de hemina IV es evaluada mediante mediciones en
serie de PBG (porfobilinogeno) urinario. Una reducción de PBG después de 2 días de la
infusión a menos de 20% del nivel previo al tratamiento, confirma la actividad de la
hemina.
2
Los ataques agudos durante el embarazo se han tratado sin ningún efecto adverso
aparente para la madre o el niño.
70,71
Una dosis de hemina humana contiene 22.7 mg de
hierro, por lo que la sobrecarga de hierro es posible cuando se administran varias dosis.
Ambos medicamentos actúan para reducir la producción de porfirinas y sus precursores,
26
ALA (ácido aminolevulinico) y porfobilinógeno, por represión hepática en la actividad de
ALA sintasa
72
(figura 1).
Terapia de reemplazo enzimático: hasta la fecha solo se ha utilizado en seres humanos
con porfiria intermitente aguda (PIA). El 12 de junio de 2002 fue designado como
medicamento huérfano la porfobilinógeno desaminasa recombinante humana (rhPBGD)
para el tratamiento de la PIA, esperando que actuara disminuyendo la concentración
plasmática de precursores de hemo.
5
Aunque los estudios iniciales en 20 sujetos con el
déficit enzimático y niveles de porfobilinogeno urinario (PBG) más de 4 veces sobre el
valor de referencia, mostraron que la enzima era segura de administrar y efectiva para
remover los precursores de porfirina acumulados del plasma y orina
73
, la posterior
evaluación en un ensayo multicéntrico de los efectos en los pacientes con ataques de
porfiria intermitente aguda fue bastante decepcionante y no superior al placebo.
Figura 1. Pasos enzimáticos e intermedios en la síntesis del hemo y mecanismo de accion de Arginato de Hemina (Normosang).
ALA: ácido delta aminolevulínico; ALAS: ácido delta aminolevulínico sintasa; ALAD: ácido delta aminolevulínico deshidratasa; PBG:
porfobilinógeno; HMB: hidroximetilbilano; HMBS: hidroximetilbilano sintasa; UROS: uroporfirinógeno sintasa; UPG: uroporfirinógeno; UROD:
uroporfirinógeno deshidratasa; CPG: coproporfirinógeno; PPG: protoporfirinógeno; CPOX: coproporfirinógeno oxidasa; PPOX: protoporfirinógeno
oxidasa; PP: protoporfirina; FECH: ferroquelatasa.
27
Pronóstico
Hace cincuenta años las perspectivas para la porfiria aguda con complicaciones
neurológicas eran incipientes, presentándose una tasa de mortalidad reportada de 35%.
Aunque el pronóstico sigue siendo reservado, el número de casos que progresan a
enfermedad avanzada ha disminuido como resultado de la toma de conciencia, la
identificación precoz de los portadores genéticos y la terapia específica en forma de
infusión de hemina. En los pacientes con neuropatía que responden al tratamiento, el
déficit motor se resuelve en forma lenta pero en general por completo durante una media
de 10-11 meses.
74
Existe un mayor riesgo de desarrollo de cirrosis y cáncer hepatocelular
(CHC) en los pacientes con porfiria aguda, en especial PIA.
75
Por lo tanto, todos los
pacientes mayores de 50 años de edad con porfiria aguda deben someterse a exámenes
de por vida para el CHC, que es la ecografía del hígado y la medición en suero de alfa-
fetoproteína cada 6-12 meses.
3
Conclusiones
Las porfirias agudas son trastornos congénitos poco frecuentes debidos a alteraciones
en las enzimas de la biosíntesis del grupo hem. Estás enzimopatías pueden ser de
carácter autosómico dominante como la porfiria aguda intermitente (PIA), coproporfiria
hereditaria (CPH) y porfiria variegata (PV), y de carácter autosómico recesivo la porfiria
por deficiencia de ALA dehidratasa. Tradicionalmente las porfirias se clasifican como
hepática o eritropoyética dependiendo del sitio primario de sobreproducción. La
importancia clínica de este tipo de patologías en los servicios de urgencia y unidades de
cuidado intensivo radica en los llamados ataques agudos de porfiria, de manera principal
28
el ataque agudo de la porfiria intermitente, caracterizado por una serie de signos y
síntomas inespecíficos, siendo el dolor abdominal de características agudas como el
síntoma principal. Se debe estar atento a los factores precipitantes de los ataques agudos
por la elevada morbimortalidad, el diagnóstico rápido y oportuno es de vital importancia
por medios cualitativos y cuantitativos solicitando PBG (porfobilinógeno) y ALA (ácido
delta aminolevulínico). El tratamiento se basa en evitar factores precipitantes, iniciar de
inmediato la terapia intravenosa con derivados hematínicos (Normosang®, Orphan
Europe SARL, Puteaux, France y en norteamérica con hematina liofilizada, Panhematin®,
Ovation Pharmaceuticals Inc., Deerfield, IL, USA) y el manejo de las complicaciones. El
pronóstico es bueno si la condición se diagnostica y se trata temprano con agresividad.
29
Referencias
1. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, Li T, Narang T, Thapar M. Porphyrin and heme
metabolism and the porphyrias. Compr Physiol. 2013;3(1):365-401.
2. Bissell DM, Wang B. Acute Hepatic Porphyria. J Clin Transl Hepatol. 2015;3(1):17-
26. doi: 10.14218/JCTH.2014.00039.
3. Bonkovsky HL, Cable EE, Cable JW, Donohue SE, White EC, Greene YJ, et al.
Porphyrogenic properties of the terpenes camphor, pinene, and thujone (with a note on
historic implications for absinthe and the illness of Vincent van Gogh). Biochem
Pharmacol. 1992;43(11):2359-68. doi: 10.1016/0006-2952(92)90314-9.
4. Winkler MG, Anderson KE. Vampires, porphyria, and the media: medicalization of
a myth. Perspect Biol Med. 1990;33(4):598-611.
5. Siegesmund M, van Tuyll van Serooskerken AM, Poblete-Gutierrez P, Frank J. The
acute hepatic porphyrias: current status and future challenges. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2010;24(5):593-605. doi: 10.1016/j.bpg.2010.08.010
6. Besur S, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Acute Porphyrias. J Emerg Med.
2015;49(3):305-12. doi: 10.1016/j.jemermed.2015.04.034.
7. Meissner PN, Dailey TA, Hift RJ, Ziman M, Corrigall AV, Roberts AG, et al. A R59W
mutation in human protoporphyrinogen oxidase results in decreased enzyme activity and
is prevalent in South Africans with variegate porphyria. Nat Genet. 1996;13(1):95-7. doi:
10.1038/ng0596-95
8. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet. 2010;375(9718):924-37.
9. Fuller S, Wiley J. Heme Biosynthesis and Its Disorders: Porphyrias and
Sideroblastic Anemias. In: John Anastasi LS, editor. Hematology: Basic Principles and
Practice. Livingstone: Elsevier; 2013. p. 457-72.e5.
30
10. Chiabrando D, Mercurio S, Tolosano E. Heme and erythropoieis: more than a
structural role. Haematologica. 2014;99(6):973-83. doi: 10.3324/haematol.2013.091991.
11. Furuyama K, Sassa S. Interaction between succinyl CoA synthetase and the heme-
biosynthetic enzyme ALAS-E is disrupted in sideroblastic anemia. J Clin Invest.
2000;105(6):757-64. doi: 10.1172/JCI6816
12. Shaw GC, Cope JJ, Li L, Corson K, Hersey C, Ackermann GE, et al. Mitoferrin is
essential for erythroid iron assimilation. Nature. 2006;440(7080):96-100. doi:
10.1038/nature04512.
13. Sassa S. Hematologic aspects of the porphyrias. Int J Hematol. 2000;71(1):1-17.
14. Besur S, Hou W, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Clinically important features of
porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Metabolites. 2014;4(4):977-1006.
doi: 10.3390/metabo4040977.
15. Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent
porphyria. Appl Clin Genet. 2015;8:201-14. doi: 10.2147/TACG.S48605.
16. Simon NG, Herkes GK. The neurologic manifestations of the acute porphyrias. J
Clin Neurosci: official journal of the Neurosurgical Society of Australasia.
2011;18(9):1147-53. doi: 10.1016/j.jocn.2011.01.003.
17. Hermes-Lima M, Castilho RF, Valle VG, Bechara EJ, Vercesi AE. Calcium-
dependent mitochondrial oxidative damage promoted by 5-aminolevulinic acid. Biochim
Biophys Acta. 1992;1180(2):201-6. doi: 10.1016/0925-4439(92)90069-y.
18. Felitsyn N, McLeod C, Shroads AL, Stacpoole PW, Notterpek L. The heme
precursor delta-aminolevulinate blocks peripheral myelin formation. J Neurochem.
2008;106(5):2068-79. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05552.x.
31
19. Percy VA, Shanley BC. Studies on haem biosynthesis in rat brain. J Neurochem.
1979;33(6):1267-74. doi: 10.1111/j.1471-4159.1979.tb05273.x.
20. Lin CS, Krishnan AV, Lee MJ, Zagami AS, You HL, Yang CC, et al. Nerve function
and dysfunction in acute intermittent porphyria. Brain : a journal of neurology. 2008;131(Pt
9):2510-9. doi: 10.1093/brain/awn152.
21. Horn S, Quasthoff S, Grafe P, Bostock H, Renner R, Schrank B. Abnormal axonal
inward rectification in diabetic neuropathy. Muscle Nerve. 1996;19(10):1268-75. doi:
10.1002/mus.880191002.
22. Kauppinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria: occurrence of acute
attacks, precipitating factors, and associated diseases. Medicine (Baltimore).
1992;71(1):1-13.
23. Herrick AL, McColl KEL. Acute intermittent porphyria. Best practice & research
Clinical gastroenterology. 2005;19(2):235-49. doi: 10.1016/j.bpg.2004.10.006
24. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment.
Blood. 2012;120(23):4496-504. doi: 10.1182/blood-2012-05-423186.
25. Hasanoglu A, Balwani M, Kasapkara CS, Ezgu FS, Okur I, Tumer L, et al.
Harderoporphyria due to homozygosity for coproporphyrinogen oxidase missense
mutation H327R. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):225-31. doi: 10.1007/s10545-010-9237-
9.
26. Ventura P, Cappellini MD, Biolcati G, Guida CC, Rocchi E. A challenging diagnosis
for potential fatal diseases: recommendations for diagnosing acute porphyrias. Eur J
Intern Med. 2014;25(6):497-505. doi: 10.1016/j.ejim.2014.03.011.
32
27. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR,
et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann
Intern Med. 2005;142(6):439-50. doi: 10.7326/0003-4819-142-6-200503150-00010.
28. Elder GH, Hift RJ, Meissner PN. The acute porphyrias. Lancet.
1997;349(9065):1613-7. doi: 10.1016/S0140-6736(96)09070-8.
29. Hift RJ, Peters TJ, Meissner PN. A review of the clinical presentation, natural
history and inheritance of variegate porphyria: its implausibility as the source of the 'Royal
Malady'. J Clin Pathol. 2012;65(3):200-5. doi: 10.1136/jclinpath-2011-200276.
30. Sassa S. ALAD porphyria. Semin Liver Dis. 1998;18(1):95-101. doi: 10.1055/s-
2007-1007145.
31. Herman DS, Geraldine M, Venkatesh T. Evaluation, diagnosis, and treatment of
lead poisoning in a patient with occupational lead exposure: a case presentation. J Occup
Med Toxicol. 2007;2:7. doi: 10.1186/1745-6673-2-7.
32. Bonkovsky HL. Neurovisceral porphyrias: what a hematologist needs to know.
Hematology American Society of Hematology Education Program. 2005:24-30. doi:
10.1182/asheducation-2005.1.24.
33. Pischik E, Kauppinen R. Neurological manifestations of acute intermittent
porphyria. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2009;55(1):72-83.
34. Crimlisk HL. The little imitator--porphyria: a neuropsychiatric disorder. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1997;62(4):319-28. doi: 10.1136/jnnp.62.4.319
35. Hindmarsh JT. The porphyrias, appropriate test selection. Clinica chimica acta;
international journal of clinical chemistry. 2003;333(2):203-7. doi: 10.1016/s0009-
8981(03)00187-6.
36. Guilard R, Kadish K, Smith K. The Porphyrin Handbook: Elsevier; 2003.
33
37. Elder GH, Hift RJ. Treatment of acute porphyria. Hosp Med. 2001;62(7):422-5.
38. Disler PB, Eales L. The acute attack of porphyria. S Afr Med J = Suid-Afrikaanse
tydskrif vir geneeskunde. 1982;61(3):82-4.
39. Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, Deybach JC, Gouya L, Puy H. Porphyrias: A 2015
update. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(4):412-25. doi:
10.1016/j.clinre.2015.05.009.
40. Lai CK, Lam CW, Chan YW. High-performance thin-layer chromatography of free
porphyrins for diagnosis of porphyria. Clin Chem. 1994;40(11 Pt 1):2026-9.
41. Sardh E, Andersson DE, Henrichson A, Harper P. Porphyrin precursors and
porphyrins in three patients with acute intermittent porphyria and end-stage renal disease
under different therapy regimes. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2009;55(1):66-71.
42. With TK. Simple and rapid screening for acute porphyria--'porphobilistix' and
Hoesch test. S Afr Med J. = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde. 1971:229-30.
43. Deacon AC, Peters TJ. Identification of acute porphyria: evaluation of a commercial
screening test for urinary porphobilinogen. Ann Clin Biochem. 1998;35 ( Pt 6):726-32. doi:
10.1177/000456329803500604.
44. McEwen J, Paterson C. Drugs and false-positive screening tests for porphyria. Br
Med J. 1972;1(5797):421. doi: 10.1136/bmj.1.5797.421.
45. Frith D, Yeung K, Thrush S, Hunt BJ, Hubbard JG. Lead poisoning--a differential
diagnosis for abdominal pain. Lancet. 2005;366(9503):2146. doi: 10.1016/S0140-
6736(05)67893-2.
46. Akagi R, Inoue R, Muranaka S, Tahara T, Taketani S, Anderson KE, et al. Dual
gene defects involving delta-aminolaevulinate dehydratase and coproporphyrinogen
34
oxidase in a porphyria patient. British journal of haematology. 2006;132(2):237-43. doi:
10.1111/j.1365-2141.2005.05852.x.
47. De Rooij F, Edixhoven A, P. Wilson JH. Porphyria: A Diagnostic Approach. In:
Kadish KM, Smith KM, Guilard R, editors. The Porphyrin Handbook: Elsevier; 2003. p. 93.
48. Sardh E, Harper P, Andersson DE, Floderus Y. Plasma porphobilinogen as a
sensitive biomarker to monitor the clinical and therapeutic course of acute intermittent
porphyria attacks. Eur J Intern Med. 2009;20(2):201-7. doi: 10.1016/j.ejim.2008.06.012.
49. Erlandsen EJ, Jorgensen PE, Markussen S, Brock A. Determination of
porphobilinogen deaminase activity in human erythrocytes: pertinent factors in obtaining
optimal conditions for measurements. Scand J Clin Lab Invest. 2000;60(7):627-34.
50. Di Pierro E, Brancaleoni V, Besana V, Cappellini MD. Multiplex ligation-dependent
probe amplification: a novel approach for genetic diagnosis of Porphyria. J Hum Genet.
2009;54(8):479-87. doi: 10.1038/jhg.2009.67.
51. De Siervi A, Varela LS, Parera VE, Batlle AM, Rossetti MV. Diagnosis of latent
acute intermittent porphyria by genetic analysis. Ann Clin Biochem. 2001;38(Pt 2):149-52.
doi: 10.1258/0004563011900344.
52. Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of heme arginate for acute
porphyric attacks. Arch Intern Med. 1993;153(17):2004-8.
53. Chemmanur AT, Bonkovsky HL. Hepatic porphyrias: diagnosis and management.
Clin Liver Dis. 2004;8(4):807-38, viii. doi: 10.1016/j.cld.2004.07.001.
54. Desnick RJ, Balwani M. The Porphyrias. In: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo
D, Jameson JL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 19 ed:
McGraw-Hill; 2015.
35
55. Marsden JT, Guppy S, Stein P, Cox TM, Badminton M, Gardiner T, et al. Audit of
the Use of Regular Haem Arginate Infusions in Patients with Acute Porphyria to Prevent
Recurrent Symptoms. JIMD Rep. 2015;22:57-65. doi: 10.1007/8904_2015_411.
56. Stein P, Badminton M, Barth J, Rees D, Stewart MF. Best practice guidelines on
clinical management of acute attacks of porphyria and their complications. Ann Clin
Biochem. 2013;50(Pt 3):217-23. doi: 10.1177/0004563212474555.
57. Jones SR, Bell A, Brink G. Treatment of acute intermittent porphyria in the
emergency department. J Emerg Nurs: JEN : official publication of the Emergency
Department Nurses Association. 2014;40(3):257-9; quiz 92-3. doi:
10.1016/j.jen.2013.11.014.
58. López O, Lemus E. Porfiria intermitente aguda: presentación de un caso y revisión
de la literatura. Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2008;8(2):110-5.
59. González W, Hernán Rodríguez J. Manejo médico y farmacológico del estatus
epiléptico. Acta Neurológica Colombiana. 2011;27:39-46.
60. Mehta M, Rath GP, Padhy UP, Marda M, Mahajan C, Dash HH. Intensive care
management of patients with acute intermittent porphyria: Clinical report of four cases and
review of literature. Indian journal of critical care medicine : peer-reviewed, official
publication of Indian J Crit Care Med. 2010;14(2):88-91. doi: 10.4103/0972-5229.68222.
61. Harrison JC, McAuley FT. Propofol for sedation in intensive care in a patient with
an acute porphyric attack. Anaesthesia. 1992;47(4):355-6. doi: 10.1111/j.1365-
2044.1992.tb02186.x.
62. Pandey CK, Singh N, Bose N, Sahay S. Gabapentin and propofol for treatment of
status epilepticus in acute intermittent porphyria. J Postgrad Med. 2003;49(3):285.
36
63. Yandel ML, Watters MR. Treatment of complex partial status epilepticus unmasking
acute intermittent porphyria in a patient with resected anaplastic glioma. Clin Neurol
Neurosurg. 1995;97(3):261-3.
64. Zaatreh MM. Levetiracetam in porphyric status epilepticus: a case report. Clin
Neuropharmacol. 2005;28(5):243-4.
65. Robert TL, Varella L, Meguid MM. Nutrition management of acute intermittent
porphyria. Nutrition. 1994;10(6):551-5; quiz 6-7.
66. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, Gerron GG. Intravenous heme-albumin in
acute intermittent porphyria: evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory
heme pools. Am J Gastroenterol. 1991;86(8):1050-6.
67. Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR, Shedlofsky SI. Reconstitution of
hematin for intravenous infusion. Ann of Intern Med. 2006;144(7):537-8. doi:
10.7326/0003-4819-144-7-200604040-00023.
68. Mendenhall DW. Instability of hematin solutions. N Engl J Med. 1984;311(8):539.
doi: 10.1056/NEJM198408233110819.
69. Goetsch CA, Bissell DM. Instability of hematin used in the treatment of acute
hepatic porphyria. N Engl J Med. 1986;315(4):235-8. doi:
10.1056/NEJM198607243150406.
70. Badminton MN, Deybach JC. Treatment of an acute attack of porphyria during
pregnancy. Eur J Neurol. 2006;13(6):668-9. doi: 10.1111/j.1468-1331.2006.01238.x.
71. Pischik E, Kauppinen R. Can pregnancy stop cyclical attacks of porphyria?. Am J
Med. 2006;119(1):88-90. Epub 2006/01/25.
72. Tenhunen R, Mustajoki P. Acute porphyria: treatment with heme. Seminars in liver
disease. 1998;18(1):53-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.08.032.
37
73. Sardh E, Rejkjaer L, Andersson DE, Harper P. Safety, pharmacokinetics and
pharmocodynamics of recombinant human porphobilinogen deaminase in healthy
subjects and asymptomatic carriers of the acute intermittent porphyria gene who have
increased porphyrin precursor excretion. Clin Pharmacokinet. 2007;46(4):335-49. doi:
10.2165/00003088-200746040-00006.
74. Jeans JB, Savik K, Gross CR, Weimer MK, Bossenmaier IC, Pierach CA, et al.
Mortality in patients with acute intermittent porphyria requiring hospitalization: a United
States case series. Am J Med Genet. 1996;65(4):269-73. doi: 10.1002/(SICI)1096-
8628(19961111)65:4<269::AID-AJMG4>3.0.CO;2-K
75. Andant C, Puy H, Bogard C, Faivre J, Soule JC, Nordmann Y, et al. Hepatocellular
carcinoma in patients with acute hepatic porphyria: frequency of occurrence and related
factors. J Hepatol. 2000;32(6):933-9.