13
REPERT MED CIR. 2021; 30(1):13-21
Andrés Flórez MD
a
William Rojas MD
b
Carlos Reverend L. MSc Bsc
c
Lilian Torres-Tobar MSc
c
Gloria Quintero MD
d
a
Medicina Interna, Endocrinólogía. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
b
Servicio de Endocrinología, Hospital de San José. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
c
Grupo de Ciencias Básicas en Salud. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
d
Medicina Interna. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
El gen AIP (proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos) se localiza en la región 11q13.2
y codica para una proteína de 330 aminoácidos que interactúa con el factor de transcripción AhR (receptor para aril
hidrocarburos). Las mutaciones en este gen se han asociado con adenomas pituitarios aislados de tipo familiar (APAF). Se
caracterizan por una presentación temprana (alrededor de 20 años), por lo regular producen hormona de crecimiento y/o
prolactina, tienen un comportamiento clínico agresivo y poca respuesta a análogos de somatostatina.
Palabras clave: proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos; neoplasias hiposarias; enfermedades de la
hipósis; acromegalia; gigantismo.
© 2021 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: febrero 11 de 2019
Fecha aceptado: octubre 28 de 2019
Autor para correspondencia.
Dr. Andrés Flórez
andresorez25@hotmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217273.888
Proteína moduladora de la Proteína moduladora de la
actividad del receptor de aril actividad del receptor de aril
hidrocarburos (AIP): genética, hidrocarburos (AIP): genética,
bioquímica e impacto clínicobioquímica e impacto clínico
Aryl hydrocarbon receptor interacting protein Aryl hydrocarbon receptor interacting protein
(AIP): genetics, biochemistry and clinical impact(AIP): genetics, biochemistry and clinical impact
Artículo de revisión
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
Vol.
30
N°1 . 2021
14
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2021; 30(1):13-21
ABSTRACT
The AIP gene (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) is located on chromosome 11q13.2 and encodes a 330 amino
acid protein which interacts with the aryl hydrocarbon receptor (AHR) transcription factor. Mutations in the AIP gene have
been associated with familial isolated pituitary adenomas (FIPA). They characterize by an early-onset (around the age of 20
years old) and for being aggressive, growth hormone and/or prolactin-secreting tumors, with poor response to somatostatin
analogues.
Key words: aryl hydrocarbon receptor interacting protein; pituitary neoplasia; pituitary diseases; acromegaly; gigantism
© 2021 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
El gen AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting
protein) codica para una proteína que interactúa con el
factor de transcripción receptor para aril hidrocarburos
(AhR). En 2006 se identicaron las primeras mutaciones en
línea germinal de pacientes con predisposición a desarrollar
APAF,
1
sin embargo solo 30% de los APAF están asociados
con mutaciones del gen AIP y se caracterizan por inicio
temprano (alrededor de 20 años), presencia de adenomas
pituitarios (APs) generalmente productores de hormona
de crecimiento y/o prolactina, comportamiento clínico
agresivo, poca respuesta a análogos de somatostatina y con
múltiples intervenciones quirúrgicas.
2
En este documento
se realiza una descripción del gen AIP, la proteína AIP y el
impacto clínico de las mutaciones del gen AIP.
El gen AIP
En los estudios realizados en 1990 a una familia con
varias personas que padecían acromegalia se identicó un
desequilibrio de ligamiento entre los microsatélites D11S956
y D11S257 ubicados en el cromosoma 11q13, región del
gen MEN1 ubicado en 11q13 que se había asociado con
somatotropinomas esporádicos. Posteriormente en una
familia nlandesa con adenoma pituitario aunque no se
identicaron mutaciones en el gen MEN1, se logró relacionar
INTRODUCCIÓN
con la región 11q13.2, en donde se ubica el locus del gen
AIP (OMIM: 605555).
3,4
Estos hallazgos permitieron separar
los adenomas familiares del gen MEN1.
3
El gen AIP tiene un tamaño de 8.080 pares de bases,
contiene 7 exones (3 de ellos con variantes de secuencia
denominados como a, b,c para los exones 1, 3 y 5) (gura
1a), da origen a un transcripto primario (ARN) que tiene
5 alternativas de splicing: corte de intrones y empalme de
exones (gura 1b) con al menos 2 exones en cada una, sin
embargo aunque se han reportado 4 isoformas del péptido, a
la fecha tan solo se ha aceptado un único péptido funcional.
5
Las mutaciones en este gen se asocian con inestabilidad
del AhR,
3,6
favoreciendo su degradación mediada por el
sistema ubiquitina proteosoma
7
y/o alterando su actividad
transcripcional,
8
con disminución de la actividad y
señalización de la subunidad Gαi de receptores asociados
con proteínas G triméricas,
9
menor actividad y bajos niveles
de fosfodiesterasa PDE4A5.
10
Hasta el momento se han reportado en la literatura 20
variantes patogénicas y 50 probablemente patogénicas del
gen AIP (ClinVar diciembre 2018). Todas las mutaciones se
describen en líneas germinales.
3
La penetrancia se encuentra
entre (20 a 66%)
3
y la expresividad es variable.
Figura 1. Gen AIP y transcritos, (a) gen AIP ,(b) ARN (splicing alternativo). Fuente: los autores.
15
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2021; 30(1):13-21
Figura 2. Tipos de capacidades encontradas. Fuente: los autores.
La proteína AIP
La proteína AIP en humanos tienen un tamaño de 330
aminoácidos, un peso molecular de 37636 Da,
5
es altamente
conservada, 100% idéntica a la de los chimpancés y
94% a la de los ratones.
11
Es posible que el alto grado de
conservación se deba a que el gen se localiza en una región
completa muy conservada, en donde se encuentran otros
genes fundamentales para la vida, cuyas alteraciones
se encuentran asociadas con defectos en el desarrollo
cardiaco o el mantenimiento de la eritropoyesis.
3,11
La AIP
se expresa en todo el organismo, aunque es mayor en el
sistema cardiovascular, cerebro, cerebelo, diafragma, riñón,
lengua y testículos.
3
En la hipósis normal hay predominio
de la expresión en células somatotropas y lactotropas,
12
en especial en las vesículas secretoras de hormona de
crecimiento (HC) y prolactina (PRL).
12
Se desconoce hasta
el momento su función en la hipósis. Se ha detectado una
alta expresión en adenomas hiposarios no funcionantes y
en corticotropinomas no relacionados con las vesículas de
secreción.
6
En 1996 la proteína AIP se asoció con la proteína X del
virus de la hepatitis B (XAP 2), en 1997 se denió como
activadora del receptor de aril hidrocarburos 9 (ARA 9) y
en 2006 se reconoció como proteína de unión a tacrolimus
(FK506) 37 (FKB37).
11
Desde el punto de vista estructural la AIP posee en la
región N-terminal un dominio semejante a peptidil prolil
isomerasa, al igual que las inmunolinas como la FKBP52,
que les permite unirse a medicamentos inmunosupresores
(p.ej. ciclosporina).
3
Sin embargo, la AIP no funciona como
las inmunolinas pues tiene una baja homología con ellas,
lo cual le conere baja anidad por los inmunosupresores y
carece de actividad enzimática.
11
El dominio N-terminal de la AIP está comprometido en
dar estabilidad al complejo AIP-AhR-Hsp90 y es esencial en
la regulación subcelular del receptor de aril hidrocarburos
(AhR). El dominio C-terminal de AIP está conformado
por tres dominios TPR (repeticiones tetra trico péptidos)
que median la interacción proteína-proteína y una hélice
α-7 nal.
6
Los dominios TPR son secuencias que forman
dos α-hélices con una estructura anpática antiparalela
(hidrofílica e hidrofóbica), estos dominios permiten las
interacciones homofílicas inter e intra moleculares con
proteínas como FKBP51, AIPL1 y proteínas de choque
térmico (Hsp70/Hsp90)
11
, que son fundamentales para su
función. El dominio TPR1 comprende los aminoácidos 179-
212, TPR2 los aminoácidos 231-264, TPR3 los aminoácidos
265-298 y la hélice α-7 nal aminoácidos 300-330. (13)
El dominio TPR3 es la región más importante dada su
interacción con la proteína hsp90.
13
Interacciones destacadas de AIP
El complejo AhR-Hsp90-AIP (gura 2) tiene una
relación 1:2:1.
11
El AhR es una proteína hélice-asa-
hélice (HLH), que pertenece a la familia de reguladores
transcripcionales (bHLH)/Per-ARNT-SIM (PAS). El dominio
PAS debe su nombre a la letra inicial de tres proteínas en
las que se encuentra: Per-proteína del periodo circadiano,
ARNT-proteína translocadora del receptor nuclear de aril
hidrocarburos (Ah) y SIM-proteína single-minded que regula
el desarrollo del sistema nervioso central de la Drosophila.
El AhR ubicado en el citoplasma se une a dos moléculas de
hsp90 lo cual convierte en competente el dominio de unión
a ligandos del AhR, a las proteínas co-chaperonas p23 o
proteína tumoral controlada transcripcionalmente que no es
esencial para favorecer el trasporte al núcleo celular y AIP.
11
La unión de AhR con AIP ocurre entre los aminoácidos 380
a 419 no polares o hidrofóbicos del AhR y la hélice t-7 de
AIP; esta región de la AIP también puede interactuar con
hsp90. Se requiere integridad de los últimos 5 aminoácidos
C-terminales de la AIP para su interacción con el AhR. La
hsp90 en sus aminoácidos 629 a 732 se une a la AIP a través
de sus dominios TPR y en sus aminoácidos 272 a 617 se une
al AhR.
8,11
Existen diversos conceptos acerca del efecto de la
proteína AIP en la función del AhR, así por ejemplo, se ha
considerado que su principal acción es proteger a AhR de
la degradación proteosómica mediada por ubiquitinas.
7
El
aumento en la expresión del AhR y el ARNT, varía según el
tejido, estimulo o inhibición de la actividad transcripcional
y los niveles de expresión del AhR.
3,11
El más potente ligando para el AhR es la dioxina
(TCCD: 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxin), pero más
de 400 compuestos exógenos actúan como ligandos,
muchos de los cuales son disruptores endocrinos como
los hidrocarburos aromáticos policíclicos (formados por
combustión incompleta de combustibles fósiles: cigarrillo
y bisfenoles).
14
Otros son productos del metabolismo del
triptófano y AMPc.
11
Posterior a la unión con su ligando,
el AhR presenta un cambio conformacional que le permite
16
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2021; 30(1):13-21
el paso al interior del núcleo celular, donde forma un
heterodímero con el traslocador nuclear del receptor de aril
hidrocarburos 1 (ARNT), también conocido como factor
inducible por hipoxia 1 β (HIF1β), en este momento la
proteína AIP se disocia y el complejo AhR-ARNT se une a
elementos de respuesta a xenobióticos (XREs) o de respuesta
inducible por dioxina,
15
causando la activación de varios
genes, tales como citocromos p450 (CYP1A1, CYP1A2 122
y CYP1B1).
Por otro lado, favorece la translocación de la proteína
del retinoblastoma (RB1) y formando un complejo con esta
(AhR-RB) funciona como correpresor del ciclo celular entre
G1 y S, aumentando la expresión de inhibidores del ciclo
celular como p21 y p27Kip1 (inhibidores de complejos
ciclina/CDK).
14
El AhR tiene funciones tejido especícas,
como regulación de la actividad de receptores nucleares,
factores de transcripción, proteínas quinasas, modulación
del ciclo celular, inhibición por contacto, adhesión y
migración celular.
10
Alguna de las teorías acerca de los efectos antiproliferativos
del AhR es la alteración de la función SRY-box 2 (de sus siglas
en inglés Sex determining Region Y-box 2), importante para
la proliferación de progenitores pituitarios.
Se considera que el AhR es una proteína multifuncional,
modula la función de otros factores de transcripción tales
como el receptor de estrógenos (ERα y ERβ) y el de andrógenos
(AR).3 Se ha demostrado que inhibe la señalización mediada
por ERα.
3,11
El AhR a través del montaje de un complejo
ubiquitina ligasa (CUL4B
AhR
) promueve la ubiquitinación y
degradación proteosómica de ER y AR.
11
Las proteínas ARNT y ARNT2 están relacionadas con
el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α), activando
la transcripción de genes de respuesta a hipoxia.
3
Se ha
establecido relación entre proteínas ARNT y single minded
1 y 2 homólogo (SIM1, SIM2), proteínas importantes para el
desarrollo y regulación del eje hipotálamo-hiposario.
3
Interacciones de AIP que pueden estar relacionadas con
tumorigénesis
Fosfodiesterasas (PDE): inactivan el AMPc y el GMPc,
convirtiéndolos en 5´AMP y 5´GMP respectivamente; la
PDE4A5 es la principal enzima encargada de degradar
el AMPc. La interacción entre AIP y PDE4A5 ha sido
demostrada a través de la α-hélice C-terminal de AIP y el
dominio UCR2 (región conservada cadena arriba del extremo
amino de la proteína) de la PDE4A5.
10
Esta interacción
genera inhibición reversible del 60% de la actividad
catalítica de la PDE4A5, en caso de sobreexpresión de
AIP.
10
La actividad de las FDE depende de su fosforilación,
pues como la AIP no tiene actividad quinasa o fosfatasa,
es probable que actúe como una proteína de andamiaje
(scaold), favoreciendo la acción de enzimas reguladoras
sobre la PDE4A5.
10
El aumento del AMPc se ha asociado
con hipertroa e hiperplasia hiposaria. En un estudio
se evidenció aumento del AMPc en células GH3 (células
de tumores pituitarios de ratas productores de HC y PRL)
con supresión de proteínas AIP, sin embargo, se observó
disminución de la secreción de HC, probablemente por co-
localización subcelular de los gránulos de AIP y HC.
16
Se ha
demostrado que el aumento de AMPc, esta relacionado con
la generación de somatotropinomas.
9
La PDE2A tiene la capacidad de hidrolizar AMPc y
GMPc, con actividad preferencial sobre este último. Se ha
detectado interacción en el dominio GAF-B de la PDE2A
(dominio encontrado en fosfodiesterasas de cGMP, adenil
ciclasas de anabaena y el activador transcripcional de la
enzima formiato hidrogeno liasa) con el dominio TPR de
la AIP, pero en este caso la actividad enzimática no está
alterada.
11
Esta interacción inhibe la translocación nuclear
de AhR inducida por dioxina y AMPc y reduce la expresión
de genes regulados por AhR.
16
Se ha descrito la asociación de la AIP con varios receptores
nucleares. A continuación, se presentan las más importantes:
Receptor de estrógenos α (ERα): la proteína AIP disminuye
los niveles del receptor nuclear coactivador 2 (TIF-2),
también conocido como NCoA-2. Es una proteína que
en los seres humanos está codicada por el gen NCOA2,
también denominada como proteína 1, que interactúa con
los receptores de glucocorticoides (GRIP1), coactivador
2 de receptores de esteroides (SRC-2) o mediadores
transcripcionales/factor 2 intermediario (TIF2) y coactivador
del ERα. Esto podría disminuir el crecimiento tumoral
mediado por estrógenos.
11
Receptor de glucocorticoides (GR): esta interacción ocurre
a través de la hsp90. La proteína AIP tiene un efecto
inhibitorio en la señalización del GR, disminuyendo su
efecto transcripcional.
15
Receptor activador de la proliferación del peroxisoma α
(PPARα): la proteína AIP forma complejos con el PPARα
y la hsp90. Esto genera inhibición débil de la actividad
transcripcional del PPARα.
3,15
Receptores de hormonas
tiroideas β1: el receptor TRβ1 se encarga de inhibir la
transcripción de TRH dependiente de T3 y estimular la
transcripción de TRH independiente de T3. La AIP se
relaciona con TRβ1 independiente de T3 y es importante
para estimular la transcripción de TRH.
11
Sin embargo, no
se han descrito alteraciones especícas del eje tiroideo en
pacientes con mutaciones del gen AIP.
15
Receptores transmembrana
Receptor (RET) reorganizado durante la transfección: el
gen RET codica para un receptor transmembrana con
actividad tirosina quinasa, importante para el desarrollo
y supervivencia celular, en especial de células epiteliales,
neuronales y neuroendocrinas. La región 707-999 del RET
(pro-apoptótica) tiene interacción con AIP,
3,11
esto afecta la
unión de AIP con survivina, que se encarga de inhibir la
apoptosis a través de inactivación de las caspasas e interviene
en el control de la división celular.
12
La interacción AIP-
survivina-Hsp90 estabiliza la survivina evitando su
17
de Medicina y Cirugía
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degradación proteosómica,
11
no es claro si este es uno de
los efectos oncosupresores del AIP, dado que en algunas
mutaciones de este gen la unión RET-AIP se encuentra
conservada.
15
Receptor para el factor crecimiento epidérmico (EGFR):
Se ha podido establecer la relación existente entre EGFR
y AIP.
11
El AhR podría regular la expresión del factor de
crecimiento transformante α (TGFα), ligando del EGFR.
3
Se ha descrito activación del receptor EGF (factor de
crecimiento epidérmico), estimulando la señalización
mediada por ERK1/2.
3
Todos estos mecanismos estan
asociados con proliferación, superviviencia, adhesión,
migración y diferenciación celular. Los ratones heterocigotos
(AIP+/-) en los cuales se generó una proteina AIP truncada,
desarrollaron APs, en especial somatotropinomas (88%),
con una penetrancia completa.
17
Los estudios realizados
en APs humanos y de ratones, no han identicado que la
tumorogénesis esté mediada por alteraciones en las vias de
señalización relacionadas con ERα o HIF1α.
3
Proteínas G: en ratones “knockout” para la AIP, se ha
encontrado disminución de la señalización Gαi en especial
Gαi2 y Gαi3, elevando la concentración de AMPc.
9
La
proteína AIP se une a Gαi3 y Gαq, así la señalización medida
por Gαi3 es importante para regular la concentración de
AMPc, además Gαi3 induce la ubiquitilación de ARNT
independiente de ligando y genera cambios estructurales
que impiden su unión al AhR.3. Gαq también ejerce un
efecto inhibitorio del AhR.
11
Proteínas virales: la proteína X del virus de hepatitis B
activa la transcripción de varios genes una vez interactúa con
factores nucleares, se ha demostrado que la sobreexpresión
de AIP inhibe la actividad de la proteína X.
15
La AIP
interacciona con el antígeno nuclear-3 del Epstein Barr,
esta vía puede estar relacionada con transformación celular
inducida por el virus.
3
Otras interacciones
AIP-Hsc70: la AIP se une con alta anidad con la
proteína Hsc70, miembro de la familia hsp70. La Hsc70
es una co-chaperona, relacionada con el plegamiento,
maduración y ensamblaje de proteínas, por su acción
ATPasa, el desmontaje de las vesículas de clatrina durante
el transporte de componentes de la membrana a través de
la célula y la progresión del ciclo celular.
18
La importación
de proteínas mitocondriales como es el caso de la traslocasa
de la membrana externa mitocondrial 20 (TOMM20) que es
una subunidad del complejo traslocador encargada de esta
función.
3
La interacción con la AIP permite su adecuado
funcionamiento.
11
AIP auto-asociación: la proteína AIP puede existir en
complejos de al menos dos moléculas a través de los dominios
TPR, sin la presencia del AhR o hsp90. Se considera que
estos complejos multiméricos funcionan como reservorios
de la AIP y así regulan la cantidad disponible de monómeros
de AIP que podrían ser incluidos a diferentes complejos.
11
Características de las mutaciones: Es probable que
la presentación de la enfermedad en los humanos esté
condicionada por la presencia de mutaciones en el gen AIP
asociadas con variables modicadoras, ya sea endógenas
(otras mutaciones moduladoras o represoras) y/o externas
(tóxicos medioambientales), no determinadas que favorecen
su desarrollo y manifestación.
Se han identicado diferentes tipos de mutaciones que
afectan la región C-terminal de la proteína: sin sentido
(nonsense), con cambio de sentido (missense) y en el sitio de
empalme de pequeñas delecciones e inserciones (in-frame
o frameshift).
19
El 50% de las mutaciones son nonsense
y
19
frameshif
20
y 70% generan una proteína truncada, en
estos casos los APs generalmente se presentan a edades
más tempranas. También se han descrito mutaciones del
promotor y delecciones extensas.
6,19
Las mutaciones más
frecuentes son p.R304X, p.Q14X, pR271W y p.R304Q
(tabla 1).
6
En los otros casos es probable que la proteína
tenga un plegamiento inadecuado y sea degradada.6 Se debe
considerar como parte del estudio del gen completo AIP,
analizar regiones exóticas y uniones exón-intrón, incluir el
área del promotor y la detección de grandes delecciones.
19
IMPACTO CLÍNICO
Efecto en
la proteína
Gen Proteína Dominio
c.241C > T
c.490C > T
c.649C > T
c.713G > A
c.742_744delTAC
c.811C > T
c.871G > A
c.910C > T
p.R81 *
p.Q164 *
p.Q217 *
p.C238Y
p.Y248del
p.R271W
p.V291M
p.R304 *
PPIasa-like
PPIasa-like-TPR1
TPR1-TPR2
TPR2
TPR2
TPR3
TPR3
c-7 α hélice
No funcional
No funcional
No funcional
Muy inestable,
vida media corta
Sin información
Muy inestable,
vida media corta
Muy inestable,
vida media corta
Muy inestable,
vida media corta
Tabla 1. Mutaciones más frecuentes del gen AIP, efecto sobre el
dominio de la proteína y en su función
Las mutaciones que afectan los dominios TPR alteran
su unión con el AhR, hsp90, PDE4A5 y RET. Si bien no
hay una interacción directa entre la AIP y el ARNT, se ha
identicado una menor expresión de ARNT en mutaciones
del gen AIP, afectando la función transcripcional del
AhR.
15
Un estudio reciente indicó que mutaciones en la
región N-terminal del AIP pueden afectar la función de
la AIP, generando incremento del AMPc en células GH3 y
producción de hormona de crecimiento.
21
Características de la presentación clínica: las mutaciones
del gen AIP se han descrito principalmente en APAF: dos
o más casos de APs en una misma familia sin síntomas
sugestivos de enfermedades sindromáticas como neoplasia
Fuente: los autores.
18
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endocrina múltiple tipo 1 o 4, complejo de Carney, síndrome
McCune-Albright o asociación APs más paraganglioma/
feocromocitoma.
22
Se consideran APAF homogéneos cuando
se produce solo una hormona hiposaria o heterogéneos
cuando se produce más de una. En la mayoría de los casos de
APAF la causa genética es desconocida. Las mutaciones del
gen AIP se identican en 15 a 20% de los APAF homogéneos
(50% de los APAF homogéneos somatotropos) y 16.7% de
los APAF heterogéneos.
6,13
Las manifestaciones clínicas se presentan por lo general
en edades tempranas. La mayoría (78%) de los pacientes se
diagnostican antes de los 30 años y solo 11.5% entre 30 y
40.
3
Los APs se caracterizan por la producción de HC (66%), PR
(14.5%), HC y PRL (9,5%), no son funcionantes (6.5%) con
adrenocorticotropina (2%) y menos frecuente tirotropina y
gonadotropinas (5%).
3
En los pocos casos descritos de APs
no funcionantes la inmunohistoquímica por lo regular es
positiva para hormona de crecimiento y/o prolactina.
6
El 40
a 50% se presentan como adenomas somatotropos durante
la infancia cursando con gigantismo (36%), cifra superior a
los pacientes con APs esporádicos que solo lo presentan en
4% de los casos.
23
La misma mutación en una familia puede
caracterizarse por acromegalia e hiperprolactinemia y en
otra solo acromegalia.
13
Hasta el momento, de acuerdo con
los datos disponibles, no existe una correlación genotipo-
fenotipo en cuanto al tipo de adenoma pituitario o el nivel
de penetrancia.
15
Es poco frecuente encontrar mutaciones de este gen en
casos esporádicos de APs en población adulta (4%).
6
En
Japón se realizó un estudio para identicar mutAIP en 40
pacientes con acromegalia esporádica, solo se encontró una
mutación (V49M).
24
En otro estudio multicéntrico de 107
pacientes con APs, no se encontró ningún caso de mutación
para este gen.
20
Sin embargo, estudios en menores de 30 años
con APs esporádicos han encontrado mutAIP en el 17% de
los pacientes.
25
y hasta en 33% en los menores de 18 años.
6,25
Comportamiento tumoral
Las mutaciones en el gen AIP son más frecuentes en
macroadenomas (88.5%)
26
con un riesgo alto de apoplejía
pituitaria en niños (8%).
27
En casos de somatotropinomas se
ha detectado mayor producción de HC comparada con APs
no asociadas con mutAIP.
2
Los MutAIP se han asociado con mayor invasividad. En un
estudio se evaluó Ki-67, p53 y expresión de AIP en bloques
de parana de 38 pacientes con somatotropinomas y 29
con APs no funcionantes. Los tumores fueron clasicados
como invasivos de acuerdo con los criterios radiológicos
modicados de Hardy y los de Knops-Steiner, y a los
hallazgos intraoperatorios de invasión. En somatotropinomas
el marcador tumoral Ki-67 >3% tuvo una sensibilidad de
26%, especicidad 100%, valor predictivo positivo 100%
y valor predictivo negativo de 47%. No se observaron
diferencias en la expresión de p53 entre APs invasivos y no
invasivos. La expresión baja de AIP tuvo una sensibilidad
de 78%, especicidad 80%, valor predictivo positivo 86%
y valor predictivo negativo de 71%. La baja expresión de
AIP fue asociada con invasividad en somatotropinomas y
esta diferencia fue estadísticamente signicativa comparada
con los otros marcadores.
28
Respuesta al tratamiento farmacológico
Cuando se han encontrado mutaciones en el gen AIP, la
respuesta al manejo con análogos de somatostatina (ASST)
ha sido menor. Daly y col.
2
reportaron en pacientes
diagnosticados con acromegalia (38 con mutAIP vs 164
sin mutAIP) disminución del 40% en los niveles de HC
en los pacientes con mutAIP comparado con disminución
del 75% de aquellos sin mutAIP, disminución del 47.4%
de los niveles de IGF-1 con mutAIP comparado con 56%
sin mutAIP y mayor reducción del tamaño tumoral en los
que no tenían mutAIP. En un estudio de 50 pacientes con
somatotropinomas resistentes a ASST, se identicaron 4
casos (8%) con variantes (2 patogénicas y 2 de signicado
incierto).
29
Esta baja respuesta posiblemente esté asociada
con una menor expresión de SSTR2, SSTR3
30
y de ZAC1
regulador de la expresión de múltiples genes,
15
así como
niveles bajos de proteína G inhibitoria.
6
Los ASST
activan la enzima glicógeno sintasa quinasa 3b (GSK3β),
encargada de regular la expresión de genes relacionados
con el ciclo celular. Uno de los objetivos de la GSK3β es el
factor de transcripción ZAC1, que se encuentra altamente
expresado en la hipósis y es importante para los efectos
antiproliferativos de los ASST.
31
También se ha demostrado
menor respuesta a agonistas de la dopamina
3
y requerimiento
más frecuente de reintervención quirúrgica (22% vs 6%
controles).
2
Los pacientes con prolactinomas asociados con mutAIP
tienen mayor resistencia al tratamiento. La respuesta
favorable a la administración de agonistas de dopamina
solo se observó en 5 de 12 pacientes con prolactinomas,
los 7 restantes requirieron intervención quirúrgica.
2
No
se realizaron estudios para denir si estos resultados están
asociados con disminución de la expresión de receptores de
dopamina.
Mutaciones del gen AIP y tumores no hiposarios
Existe poca información acerca de la asociación de
mutAIP con tumores no hiposarios. No se identicaron
mutAIP en 44 muestras de cáncer de próstata, 88 de mama
y 373 de cáncer colorrectal.
32,33
Un estudio realizado
en 79 tumores de origen endocrino (tiroides, adrenal,
paratiroides, paragangliomas, tumores neuroendocrinos)
no detectó mutAIP
34
y en 93 casos de cáncer de tiroides no
familiar tampoco hallaron mutAIP.
35
Se han reportado casos
de carcinoma adrenocortical en pacientes con acromegalia
y mutAIP.
32
Los hibernomas (tumores benignos de la grasa
parda) se han asociado con variantes simultáneas MEN1
y AIP, ambos genes localizados en el cromosoma 11q13.
36
19
de Medicina y Cirugía
REPERT MED CIR. 2021; 30(1):13-21
En un estudio de 132 adenomas paratiroideos esporádicos
se encontró una mutAIP en el exón 6 (c.911G>A) en 2
muestras, esta variante (R304Q) fue identicada en DNA
periférico (germinal) y ha sido descrita en APAF, ninguno de
estos pacientes presentó APs.
37
Hasta el momento no hay una
clara asociación de mutAIP con tumores no hiposarios y son
necesarios más estudios con un mayor tiempo de seguimiento.
Recomendaciones de estudio genético y seguimiento
La mayoría de los autores recomiendan secuenciación
del gen AIP en los siguientes casos:
23
criterios de APAF,
adenoma pituitario diagnosticado antes de los 18 años y
macroadenoma diagnosticado en menores de 30.
Cuando se identica una mutAIP se recomienda estudiar la
mutación identicada en todos los miembros de la familia.
6,23
Aquellas con la mutación que no tengan manifestaciones,
deben tener un plan de seguimiento clínico con medición
anual de la talla, peso, velocidad de crecimiento y de la
función hiposaria (principalmente IGF-1 y PRL), iniciando
desde los 4 años.
23
Se recomienda realizar resonancia nuclear
magnética de silla turca comenzando a la edad de 10 años
y repetir cada 5 años hasta los 30 si la función hiposaria
y seguimiento clínico permanecen normales.
6,13
Después
de los 30 años el control clínico y paraclínico se puede
efectuar cada 2 años.
6,13
Estas intervenciones permiten
un diagnóstico temprano, iniciando en forma oportuna
el tratamiento, y limitando las múltiples complicaciones
propias de la enfermedad.
Los autores declaran no tener ningún conicto de
intereses.
AhR: receptor de aril hidrocarburos
AIP: aryl hydrocarbon receptor-interacting protein
AMPc: adenosín monofosfato cíclico
APAF: adenomas pituitarios aislados familiares
APs: adenomas pituitarios
AR: receptor de andrógenos
ARA 9: proteína activadora del receptor de aril hidrocarburos 9
ARNT: traslocador nuclear del receptor de aril hidrocarburos 1
ASST: análogos de somatostatina
CUL4BAhR: complejo ubiquitina ligasa
EGFR: receptor para el factor crecimiento epidérmico
ER: receptor de estrógenos
FDE: fosfodiesteresas
FKB37: proteína de unión a tacrolimus (FK506) 37
GMPc: guanosin monofosfato cíclico
GR: receptor glucocorticoides
GRIP1: proteína 1 que interactúa con los receptores de glucocorticoides
GSK3β: glicógeno sintasa quinasa 3b
CONFLICTO DE INTERESES
SIGLAS UTILIZADAS
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HC: hormona de crecimiento
HIF1α: factor inducible por hipoxia 1α
HIF1β: factor inducible por hipoxia 1β
Hsp: proteínas de choque térmico
MEN1: neoplasia endocrina múltiple tipo 1
mutAIP: mutaciones del gen AIP
p27Kip1: inhibidor quinasa dependiente de ciclina
PAS: per – proteína del periodo circadiano, ARNT – proteína
translocadora del receptor nuclear Ah, SIM – proteína single-
minded
PDE4A5: fosfodiesterasa 4A5
PPARα: receptor activador de la proliferación del peroxisoma
PRL: prolactina
RB1: proteína de retinoblastoma
SIM 1 y 2: single minded homolog 1 y 2
SRC-2: coactivador 2 de receptores de esteroides
SRY-box 2: Sex determining Region Y-box 2
TCCD: 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxin
TGFα: factor de crecimiento transformante α
TIF-2: receptor nuclear coactivador 2
TOMM20: traslocasa de la membrana externa mitocondrial 20
TPR: repeticiones tetratricopéptidas
TRβ1: receptores de hormonas tiroideas β1
XAP 2: proteína X del virus de la hepatitis B
XREs: elementos de respuesta a xenobiótico
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