REPERT MED CIR. 2020; 29(3):192-197
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Angela Camila Paredes MD
a
Diana Vanesa González MD
b
Eugenia Espinosa MD
c
a
Genética Médica. Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina, Ponticia Universidad Javeriana; Instituto de Ortopedia Infantil
Roosevelt, Bogotá DC, Colombia.
b
Pediatra, Neuropediatria, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Servicio de Neuropediatría, Instituto de Ortopedia
Infantil Roosevelt, Bogotá DC, Colombia.
c
Neuropediatra. Universidad Militar Nueva Granada. Servicio de Neuropediatría, Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt, Bogotá DC,
Colombia.
El desarrollo de los estudios moleculares ha permitido identicar la etiología genética de diversas enfermedades como
las encefalopatías epilépticas infantiles, las cuales se han asociado con variantes patogénicas en diferentes genes, entre
ellos el STXBP1. La encefalopatía con epilepsia STXBP1 es una enfermedad genética con un patrón de herencia autosómico
dominante, donde están alterados los mecanismos reguladores de la liberación de neurotransmisores por parte de las vesículas
sinápticas, con alteración del neurodesarrollo. La edad de presentación del trastorno es temprano, con convulsiones en los
primeros dos meses de vida. Los pacientes presentan dicultades en la alimentación, trastornos del movimiento y alteración
del espectro autista. En este artículo presentamos el caso clínico de un paciente colombiano con encefalopatía epiléptica
STXBP1 revisando los aspectos clínicos de la enfermedad, dirigido a profesionales de la salud para sensibilizarlos y así lograr
el diagnóstico temprano. Esta es la primera publicación en el país de un paciente con esta etiología.
Palabras clave: encefalopatía epiléptica STXBP1, epilepsia infantil, síndrome de Ohtahara, trastorno del movimiento, trastorno del
comportamiento, trastorno del espectro autista.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
R E S U M E N
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo:
Fecha recibido: septiembre 4 de 2019
Fecha aceptado: noviembre 12 de 2019
Autor para correspondencia.
Dra. Angela Camila Paredes
acparedes@gmail.com
DOI
10.31260/RepertMedCir.01217273.966
Encefalopatía epiléptica infantil Encefalopatía epiléptica infantil
en un paciente colombiano con en un paciente colombiano con
una variante patogénica de novo una variante patogénica de novo
en el gen en el gen
STXBP1STXBP1
Infantile epileptic encephalopathy in a colombian Infantile epileptic encephalopathy in a colombian
child with a pathogenic de novo child with a pathogenic de novo
STXBP1STXBP1
gene variant gene variant
Reporte de caso
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X
de Medicina y Cirugía
Vol.
29
N°3 . 2020
REPERT MED CIR. 2020; 29(3):192-197
de Medicina y Cirugía
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ABSTRACT
The development of molecular studies has allowed identifying the genetic cause of various diseases such as infantile
epileptic encephalopathy. Several pathogenic variants of dierent genes have been implicated including the STXBP1
gene. STXBP1 encephalopathy with epilepsy is inherited in an autosomal dominant pattern with disrupted liberation of
regulatory mechanisms of neurotransmitters in the synaptic vesicles associated with neurodevelopmental impairments.
This condition is characterized by early onset with seizures in the rst two months of life. Aected patients may have
eating problems, movement disorders and autism spectrum disorders. Herein we present a case of a Colombian infant with
STXBP1 encephalopathy with epilepsy. We describe the clinical aspects of the disease to sensitize health care professionals
for them to identify this condition and achieve an early diagnosis. This is the rst publication in Colombia on a patient
featuring this type of etiology.
Key words: STXBP1 encephalopathy with epilepsy; epilepsy in childhood; Ohtahara Syndrome, movement disorders; behavior
disorders; autism spectrum disorder.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
La encefalopatía epiléptica infantil temprana conocida
como síndrome de Ohtahara es una forma de presentación
grave de las encefalopatías epilépticas, con diferentes
etiologías como malformaciones cerebrales estructurales,
errores innatos del metabolismo y causas geneticas
1
como
resultado de variantes patogénicas en diferentes genes, tales
como ARX (Xp22.13), CDKL5 (Xp22), SL25A22 (11p15.5) y
STXBP1 (9q34.1).
2
La edad de presentación del trastorno es
temprano con convulsiones en los primeros dos meses de
vida, con un rango de edad que oscila entre el primer día de
vida hasta los 13 años.
3
Clínicamente los pacientes cursan con
crisis convulsivas tónicas, retraso psicomotor, discapacidad
intelectual y un patrón del electroencefalograma (EEG) de
estallido supresión en vigilia y sueño.
4
El gen STXBP1 codica una proteína de unión a la
sintaxina 1, Munc18-1, la cual participa en la liberación de
neurotransmisores contenidos en las vesículas sinápticas
por medio de la unión de estas con la sintaxina, una
proteína de la familia SNARE (soluble N-ethylmaleimide-
sensitive factor attachment protein receptor)
5
, que permite
la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana
plasmática presináptica, liberando su contenido en la
hendidura sináptica.
6
En 2008, Saitsu y col. hallaron y
reportaron mutaciones de novo STXBP1 en cinco pacientes
con diagnóstico de síndrome de Ohtahara.
7
Hoy día las
variantes patogénicas en STXBP1 se asocian con trastornos
del desarrollo neurológico.
8
En este artículo se describe el primer caso colombiano con
diagnóstico de encefalopatía epiléptica infantil temprana,
secundaria a una variante patogénica en el gen STXBP1 y
se realiza una revisión acerca de la clínica y etiología con el
objetivo de sensibilizar a los profesionales de la salud para
sospecharla y lograr el diagnóstico temprano.
Paciente masculino de 15 años de edad con seguimiento
en neuropediatria para el manejo de epilepsia multifocal
asociada con décit cognitivo severo y trastorno del
espectro autista. El paciente es producto de segunda
gestación de pareja no consanguínea, embarazo controlado
sin complicaciones, TORCH negativo; nace a término por
parto eutócico vaginal, adaptación inmediata espontánea,
peso 3200 g, no hay dato de la talla y no presenta patología
neonatal.
En los primeros 8 meses ingresó en múltiples ocasiones
a urgencias por infecciones respiratorias a repetición, sin
llegar a requerir manejo con oxígeno ni unidad de cuidado
intensivo. Los padres notan que, comparado con otros niños
de la misma edad, el niño no rolaba ni tomaba el biberón
con sus manos, por lo cual deciden consultar a pediatría
donde lo remiten a neurología pediátrica, quienes solicitan
RMC reportada normal e iniciaron terapias integrales, física,
ocupacional y de lenguaje. Sostén cefálico a los 2 años, rolados
a los 4-5 años, logra mantener sedestación desde 3-4 años.
Al año de vida presentó crisis febriles, descritas como
postura tónica de miembro superior derecho con o sin
clonias asociadas y al parecer sin desconexión con el
medio, de duración por evento alrededor de 3 minutos,
con predominio diurno, sin auto ni heteroagresión.
Realizan videotelemetría anormal por actividad epiléptica
en cuadrante posterior derecho, inician manejo con
carbamazepina y por aumento de crisis se suspende la
medicación y reinician ácido valproico logrando control
de estas. Las crisis fueron más activas durante el primer
año de inicio, luego estuvo quiescente hasta los 14 años
cuando se reactivaron las convulsiones, se realiza nueva
videotelemetría que se reportó anormal por la presencia
de actividad epileptiforme multifocal con predominio
INTRODUCCIÓN REPORTE DE CASO
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El gen STXBP1 se ubica en 9q34.1, el brazo largo del
cromosoma 9; contiene 20 exones y se han descrito 2
isoformas, la corta no tiene el exón 19 y se expresa en
múltiples tejidos; la isoforma larga lo hace en el cerebro y
la retina.
9
Este gen codica para la proteína presináptica
Munc18-1 también conocida como nSec1 o STXBP1.
10
Las variantes patogénicas de este gen son la causa de una
sinaptopatía en sinapsis GABAérgicas y glutamatérgicas,
con un mayor impacto en las primeras, lo cual produce
hiperexcitabilidad y en caso de haploinsuciencia hay
actividad epiléptica,
11,12
como en las encefalopatías
epilépticas infantiles STXBP1.
Las investigaciones con ratones knockout para STXBP1
reportaron neurodegeneración en un cerebro previamente
normal, lo cual indica que la proteína es primordial para
el mantenimiento de las sinapsis neuronales,
13
por lo tanto
puede asociarse con trastornos del neurodesarrollo
8
y
regresión del desarrollo.
DISCUSIÓN
del hemisferio derecho, encefalopatía moderada de base
remota. La RMC reporta aumento de amplitud de surcos
corticales por pérdida de volumen supratentorial.
A los 6 años reinician terapias integrales logrando
algunas destrezas motoras como marcha con apoyo a los
11 años, succión con pitillo, no realizó gateo, no logró
control de esfínteres ni subir o bajar escaleras. No tiene
lenguaje expresivo y perdió la bipedestación a los 13 años.
Como antecedentes familiares hay una prima materna con
microftalmia de ojo izquierdo y hermano de 22 años sano
(gura 1). En la actualidad se encuentra en silla de ruedas
en manejo con ácido valproico.
Al examen físico se encuentra alerta, responde al
llamado sin emisión de lenguaje verbal. Pobre seguimiento
visual, pupilas isocóricas normorreactivas a la luz, no
Las encefalopatías por STXBP1 son causadas por diferentes
tipos de mutaciones, se han descrito algunos puntuales,
microdeleciones y/o mutaciones que afectan los sitios de
splicing.
14,15
Las encefalopatías epilépticas causadas por
STXBP1 tienen un patrón de herencia autosómico dominante
y es necesario un solo alelo anormal para que se exprese
la enfermedad. Las variantes patogénicas heterocigotas
resultan en una reducción tanto del producto proteico
de STXBP1, el cual como se describió es primordial para
la maquinaria presináptica.
16,17
Se consideró inicialmente
que el fenotipo se asociaba solo con epilepsia neonatal
grave, con el tiempo el concepto se ha ampliado, ya que
además de relacionarse con retraso en el neurodesarrollo y
epilepsia los individuos afectados presentan discapacidad
intelectual, trastornos del espectro autista y movimientos
involuntarios.
18
Ahondando más, los síndromes de epilepsia
que se incluyen son el de Ohtahara, de West, de Lennox-
Gaustaut y el de Dravet (no relacionado con SCN1A), el
se detectan oftalmoparesias, simetría facial, adecuado
control cefálico y troncular, temblor distal en reposo,
movimientos distónicos con rueda dentada en miembros
superiores, moviliza en forma simétrica las 4 extremidades,
hipotonía, reejos músculos tendinosos ++/++++ en las
4 extremidades. Postura cifótica sin deformidades, rangos
de movilidad conservados en los 4 miembros excepto en
las rodillas que presentan deformidad bilatelar en exión
de cerca de 10 grados, pie plano bilateral, retro pie talo y
pronado. Valorado por genética solicitan betagalactosidasa,
hexosaminidasa A y B en leucocitos y cromatografía de
oligosacáridos normales, cobre sérico 130 normal. El exoma
trio reporta variante c.594T>A, p. Asn198Lys en el gen
STXBP1, clasicada como probablemente patogénica, en
estado heterocigoto.
Figura 1. Árbol genealógico del paciente. Se observan los padres sanos y prima hija de tía materna con microftalmia, sin ningún otro signo asociado.
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síndrome de Rett clásico (no relacionado con MECP2) y el
de Rett atípico (no relacionado con CDKL5).
3
La variante reportada en el paciente no fue hallada en
ninguno de los padres, siendo muy probable que sea de
novo. No se encuentra en ExAC ni en 1000 genomas, ni en la
base de datos de ClinVar; tampoco se encontró reportada en
algún estudio o caso clínico previo; sin embargo, la variante
resulta en una mutación puntual tipo missense, donde ocurre
la sustitución de un aminoácido altamente conservado.
Fue reportada como patogénica en los predictores in-silico
(DANN, GERP, LRT, MutationAssessor, MutationTaster,
PROVEAN, FATHMM-MKL y SIFT). La clínica del paciente
corresponde con el fenotipo de pacientes con variantes
patogénicas en el gen STXBP1 previamente publicados.
El paciente reportado presentó como primera
manifestación clínica retraso en el desarrollo psicomotor
diagnosticado a los 8 meses de edad. Murillo publicó un
estudio donde participaron 17 pacientes con encefalopatía
epiléptica STXBP1, el 60% de los individuos afectados
podían desplazarse en forma autónoma en contextos
limitados o distancias cortas mientras el 40% no lo
lograban,
19
como en el caso del paciente, quien a pesar de
haber adquirido a los 11 años bipedestación con apoyo, la
pierde a los 13 años y se desplaza en silla de ruedas. La
neurorregresión se encuentra descrita en la literatura. En el
estudio de Stamberger y col. con 45 pacientes, 4 cursaron
con regresión de los hitos motores después de iniciar con
epilepsia, solo un afectado tuvo regresión antes de las crisis
convulsivas.
20
En la misma investigación todos los pacientes tenían
discapacidad intelectual (DI), de 121 individuos analizados
107 poseían una DI clasicada como severa a profunda, 1
paciente con décit cognitivo se limitó a dicultades de
aprendizaje y 18 de 45 tenían retraso en el desarrollo antes
del inicio de la epilepsia.
20
El paciente reportado en este
artículo tiene discapacidad intelectual, fue difícil realizar las
pruebas neuropsicológicas debido a la ausencia de lenguaje
expresivo, característica descrita en publicaciones previas
en personas con igual diagnóstico.
19,21
En un estudio previo realizado por Milh y col. en
38 pacientes con síndrome de Ohtahara, hallaron una
variante patogénica en STXBP1 en cinco pacientes,
quienes presentaron una clínica heterogénea teniendo en
cuenta la semiología de las crisis convulsivas y de EEG, en
dos pacientes las convulsiones tempranas fueron clónicas
con EEG que revelaba ráfagas de actividad de amplitud
relativamente baja antes de progresar hacia un patrón
típico de estallido supresión. Los otros tres pacientes
mostraron espasmos epilépticos asociados con patrones
típicos de brote supresión desde las primeras grabaciones.
22
El paciente reportado presentó crisis convulsivas focales
descritas como tónicas de miembro superior derecho con
o sin clonias asociadas y sin desconexión con el medio,
de predominio diurno, con un EEG anormal por actividad
epiléptica en el cuadrante posterior derecho. En la
literatura se han descrito diferentes tipos de convulsiones
que la encefalopatía con epilepsia STXBP1 puede incluir,
entre estas los espasmos infantiles, las convulsiones
generalizadas tónico-clónicas, clónicas o tónicas, y las
mioclónicas, focales, atónicas y de ausencia. El EEG se
caracteriza por una actividad epiléptica focal, como en
el caso de nuestro paciente, patrón de brote-supresión,
hipsarritmia u ondas de aumento y lentitud generalizadas.
3
La heterogeneidad clínica de esta enfermedad diculta el
diagnóstico oportuno, sin embargo la aparición temprana
de la epilepsia permite iniciar los estudios de los individuos
afectados dentro del grupo de enfermedades delimitadas
en grupos etarios especícos, en este caso en lactantes.
Se han descrito pacientes con esta patología que pueden
presentar remisión de la epilepsia, como en el caso del
paciente que ocurrió luego del primer año de inicio
de las crisis. Se reporta en la literatura que la actividad
paroxística puede desaparecer al año de edad, dando
lugar a una actividad continua con aparición de ritmos
rápidos en las regiones posteriores.
20,23
Las personas
afectadas pueden cursar con trastornos del movimiento
no epilépticos, como ataxia, temblores generalizados y
distonía; en una publicación de Keogh y col. dos pacientes
fueron descritos con parkinsonismo,
24,25
la clínica podría
indicar que STXBP1 desempeña un papel en las estructuras
cerebrales subcorticales, en los núcleos basales, generando
un fenotipo complejo que comprende síntomas epilépticos
y no epilépticos, como los que presenta el paciente del
presente artículo.
Otra manifestación clínica no epilépticas que se ha descrito
es el trastorno del espectro autista (TEA), el cual también
es heterogéneo, se han realizado estudios en familias con
múltiples miembros afectados, utilizando secuenciación de
próxima generación, encontrando en probandos variantes
patogénicas en el gen STXBP1, en pacientes sin epilepsia
con TEA.
26-32
Entender la función de la proteína permitirá
identicar nuevas vías celulares donde participa y así
determinar otras manifestaciones clínicas no epilépticas y
que no permiten la sospecha diagnóstica de esta entidad.
Los pacientes fallecen en la infancia y los sobrevivientes
presentan discapacidades psicomotoras graves con epilepsia
en ocasiones refractarias.
La encefalopatía epiléptica STXBP1 presenta una clínica
heterogénea probablemente secundaria al papel que
desempeña el gen en la formación y maquinaria de la sinapsis.
Se debe sospecharla en pacientes que presentan epilepsia
caracterizada por la aparición temprana de espasmos tónicos
de difícil manejo durante el periodo neonatal y de lactancia,
asociado con actividad epiléptica multifocal en el EEG,
7
como
se informó en nuestro paciente. Los individuos afectados
CONCLUSIÓN
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La madre del menor quien es la representante legal rmó
el consentimiento informado aprobado por el Comité de
Ética del Instituto Roosevelt.
APROBACIÓN ÉTICA
REFERENCIAS
1. Shbarou R, Mikati MA. The Expanding Clinical Spectrum of
Genetic Pediatric Epileptic Encephalopathies. Semin Pediatr
Neurol. 2016;23(2):134-142. doi:10.1016/j.spen.2016.06.002
2. Milh M, Riccardi F, Denis J. Genetics of neonatal onset epilepsies:
An overview. Rev Neurol (Paris). May 2019. doi:10.1016/j.
neurol.2019.01.396
3. Khaikin Y, Mercimek-Mahmutoglu S. STXBP1 Encephalopathy
with Epilepsy. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al.,
eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington,
Seattle; 1993. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK396561/.
Accessed June 20, 2019.
4. Pearl PL. Epilepsy Syndromes in Childhood. Contin Minneap
Minn. 2018;24(1, Child Neurology):186-209. doi:10.1212/
CON.0000000000000568
5. Hussain S, Davanger S. The discovery of the soluble
N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor
complex and the molecular regulation of synaptic vesicle transmitter
release: the 2010 Kavli Prize in neuroscience. Neuroscience.
2011;190:12-20. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.05.057
6. Ramakrishnan NA, Drescher MJ, Drescher DG. The SNARE
complex in neuronal and sensory cells. Mol Cell Neurosci.
2012;50(1):58-69. doi:10.1016/j.mcn.2012.03.009
7. Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T, et al. De novo mutations in the
gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic
encephalopathy. Nat Genet. 2008;40(6):782-788. doi:10.1038/ng.150
8. Uddin M, Woodbury-Smith M, Chan AJS, et al. Genomic Context
Analysis of de Novo STXBP1 Mutations Identies Evidence
of Splice Site DNA-Motif Associated Hotspots. G3amp58
GenesGenomesGenetics. 2018;8(4):1115-1118. doi:10.1534/
g3.118.200080
9. Swanson DA, Steel JM, Valle D. Identication and Characterization
of the Human Ortholog of Rat STXBP1, a Protein Implicated in
Vesicle Tracking and Neurotransmitter Release. Genomics.
1998;48(3):373-376. doi:10.1006/geno.1997.5202
10. Shen C, Rathore SS, Yu H, et al. The trans-SNARE-regulating
function of Munc18-1 is essential to synaptic exocytosis. Nat
Commun. 2015;6(1). doi:10.1038/ncomms9852
11. Toonen RFG, Wierda K, Sons MS, et al. Munc18-1 expression levels
control synapse recovery by regulating readily releasable pool
size. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(48):18332-18337. doi:10.1073/
pnas.0608507103
12. Suri M, Evers JMG, Laskowski RA, et al. Protein structure and
phenotypic analysis of pathogenic and population missense
variants in STXBP1. Mol Genet Genomic Med. 2017;5(5):495-507.
doi:10.1002/mgg3.304
13. Verhage M. Synaptic Assembly of the Brain in the Absence of
Neurotransmitter Secretion. Science. 2000;287(5454):864-869.
doi:10.1126/science.287.5454.864
14. Yamamoto T, Shimojima K, Yano T, et al. Loss-of-function mutations
of STXBP1 in patients with epileptic encephalopathy. Brain Dev.
2016;38(3):280-284. doi:10.1016/j.braindev.2015.09.004
15. Zhou P, He N, Zhang J-W, et al. Novel mutations and phenotypes
of epilepsy-associated genes in epileptic encephalopathies. Genes
Brain Behav. 2018;17(8):e12456. doi:10.1111/gbb.12456
16. Patzke C, Han Y, Covy J, et al. Analysis of conditional
heterozygous STXBP1 mutations in human neurons. J Clin Invest.
2015;125(9):3560-3571. doi:10.1172/JCI78612
17. Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, et al. Mislocalization of
syntaxin-1 and impaired neurite growth observed in a human iPSC
model for STXBP1 -related epileptic encephalopathy. Epilepsia.
2016;57(4):e81-e86. doi:10.1111/epi.13338
18. The DDD Study, Homozygosity Mapping Collaborative for
Autism, UK10K Consortium, et al. Synaptic, transcriptional and
chromatin genes disrupted in autism. Nature. 2014;515(7526):209-
215. doi:10.1038/nature13772
19. Murillo E. Características de las personas con el síndrome STXBP1
en España: implicaciones para el diagnóstico. An Pediatría. May
2019. doi:10.1016/j.anpedi.2019.04.008
20. Stamberger H, Nikanorova M, Willemsen MH, et al. STXBP1
encephalopathy: A neurodevelopmental disorder including
epilepsy. Neurology. 2016;86(10):954-962. doi:10.1212/
WNL.0000000000002457
21. Ortega-Moreno L, Giráldez BG, Verdú A, et al. Nueva mutación en el
gen STXBP1 en un paciente con síndrome de Ohtahara no lesional.
Neurología. 2016;31(8):523-527. doi:10.1016/j.nrl.2014.10.017
22. Milh M, Villeneuve N, Chouchane M, et al. Epileptic and nonepileptic
features in patients with early onset epileptic encephalopathy and
STXBP1 mutations: STXBP1 and Early Onset Epilepsy. Epilepsia.
2011;52(10):1828-1834. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03181.x
23. Saitsu H, Kato M, Okada I, et al. STXBP1 mutations in early
infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst
pattern: Haploinsuciency of STXBP1 in EIEE. Epilepsia.
2010;51(12):2397-2405. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02728.x
Los autores declaran no tener conictos de interés.
CONFLICTO DE INTERESES
pueden cursar con una remisión después de los 6 meses a 1
año de iniciadas las crisis epilépticas, no necesariamente por
la medicación antiepiléptica. Con los estudios moleculares
se puede ampliar el fenotipo clínico asociado con variantes
patogénicas de este gen, con presencia de otros signos y
síntomas, epilépticos y no epilépticos. La conrmación
diagnóstica se debe realizar mediante estudios moleculares
de secuenciación y estudio de deleciones y duplicaciones.
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24. Keogh MJ, Daud D, Pyle A, et al. A novel de novo STXBP1 mutation
is associated with mitochondrial complex I deciency and late-
onset juvenile-onset parkinsonism. neurogenetics. 2015;16(1):65-
67. doi:10.1007/s10048-014-0431-z
25. Lanoue V, Chai YJ, Brouillet JZ, et al. STXBP1 encephalopathy:
Connecting neurodevelopmental disorders with
α-synucleinopathies? Neurology. June 2019:10.1212/
WNL.0000000000007786. doi:10.1212/WNL.0000000000007786
26. Yamamoto T, Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, et al.
Genomic backgrounds of Japanese patients with undiagnosed
neurodevelopmental disorders. Brain Dev. June 2019.
doi:10.1016/j.braindev.2019.05.007
27. Campbell IM, Yatsenko SA, Hixson P, et al. Novel 9q34.11
gene deletions encompassing combinations of four Mendelian
disease genes: STXBP1, SPTAN1, ENG, and TOR1A. Genet Med.
2012;14(10):868-876. doi:10.1038/gim.2012.65
28. Yuen RKC, Thiruvahindrapuram B, Merico D, et al. Whole-genome
sequencing of quartet families with autism spectrum disorder. Nat
Med. 2015;21(2):185-191. doi:10.1038/nm.3792
29. Rezazadeh A, Uddin M, Snead OC, et al. STXBP1 encephalopathy
is associated with awake bruxism. Epilepsy Behav. 2019;92:121-
124. doi:10.1016/j.yebeh.2018.12.018
30. Liu J, Tong L, Song S, et al. Novel and de novo mutations in
pediatric refractory epilepsy. Mol Brain. 2018;11(1). doi:10.1186/
s13041-018-0392-5
31. Kovačević J, Maroteaux G, Schut D, et al. Protein instability,
haploinsuciency, and cortical hyper-excitability underlie
STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018;141(5):1350-1374.
doi:10.1093/brain/awy046
32. Uddin M, Woodbury-Smith M, Chan A, et al. Germline and
somatic mutations in STXBP1 with diverse neurodevelopmental
phenotypes. Neurol Genet. 2017;3(6):e199. doi:10.1212/
NXG.0000000000000199
