ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE
FUNCIONAMIENTO DEL CICLO DE KREBS DURANTE LA SEPSIS Y EL
CHOQUE SÉPTICO. UNA MIRADA AL METABOLISMO INTERMEDIARIO
DURANTE CONDICIONES DE HIPOXIA
THE KREBS CYCLE DURING SEPSIS AND SEPTIC SHOCK: A LOOK AT
INTERMEDIATE METABOLISM IN HYPOXIA
Fecha recibido: enero 10 de 2019
Fecha aceptado: septiembre 10 de 2019
Juan Daniel Caicedo MD
a
, Juan José Diaztagle MD
b
, Alejandro Navarrete
c
, César Andrés Lamilla
MD
c
, Martín Ocampo MD
d
, Sergio Latorre MD
d
, Jorge Iván Alvarado MD
e
, Luis Eduardo Cruz MD
f
Correo electrónico autor principal Dr. Juan Daniel Caicedo: jdcaicedor@unal.edu.co
a
Maestría en Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá DC,
Colombia.
b
Departamento de Ciencias fisiológicas, Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia,
Medicina Interna, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Departamento Médico. Hospital
de San José. Bogotá DC, Colombia.
c
Facultad de Medicina. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Semilleros de Investigación
en Medicina Interna. Bogotá DC, Colombia.
d
Medicina Interna; Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá DC, Colombia.
e
Médico Anestesiólogo Centro Policlínico del Olaya, Candidato Maestría en Fisiología, Facultad de
Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá DC, Colombia.
f
Departamento de Ciencias fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Sede Bogotá. Bogotá D.C., Colombia.
ISSN: 0121-7372 • ISSN electrónico: 2462-991X / REPERT MED CIR. 2020;29(1):12-18
Resumen
El choque séptico es una patología que involucra alteraciones hemodinámicas y
compromiso de la microvasculatura que derivan en una disfunción celular que
conlleva a la falla orgánica múltiple propia de esta enfermedad. Los protocolos de
manejo actuales se centran en la normalización de variables macrohemodinámicas
y biomarcadores relacionados con la hipoxia tisular, convirtiéndose en un desafío
clínico que requiere el reconocimiento temprano, el control de la infección y la
optimización del estado hemodinámico del paciente. En los últimos años se ha
identificado que la disfunción multiorgánica que se observa en el choque séptico se
encuentra relacionada con el desarrollo de disfunción mitocondrial. Se han
planteado dos posibilidades para explicar el surgimiento de esta disfunción
mitocondrial, que son el convectivo e inmunometabólico. Dentro del contexto
metabólico se observa que el ciclo de Krebs puede funcionar en un entorno de
hipoxia mediante la fragmentación y reorientación de sus reacciones enzimáticas,
permitiendo la adaptación al metabolismo intermediario a la noxa séptica.
Palabras claves: Ciclo de Krebs; sepsis; choque séptico; hipoxia; mitocondria.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. Este es un artículo Open Access
bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Abstract
Septic shock is a condition involving hemodynamic alterations and microvascular
dysfunction which lead to cellular dysfunction which is typically linked with multiple
organ failure. Current management guidelines focus in reestablishing normal macro
hemodynamics and biomarkers related with tissue hypoxia. This poses a clinical
challenge requiring early recognition, effective infection control and optimization of
hemodynamic status in the septic patient. Over the last years multiple organ
involvement in septic shock has been correlated with impairment of mitochondrial
function. Convective transport and immune cell metabolism have been proposed as
two possible reasons for mitochondrial dysfunction during sepsis. Within the
metabolic context it is evidenced that the Krebs cycle remains operational even in
hypoxic environments by means of fragmentation and reprogramming of enzyme-
mediated reactions, activating intermediate metabolism adaptation mechanisms in
response to a septic noxa.
Key Words: Krebs cycle; sepsis; septic shock; hypoxia; mitochondria.
© 2020 Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS. This is an open access article under
the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introducción
La sepsis es una patología heterogénea y multicausal que afecta la hemodinámica
del paciente, la microcirculación, el endotelio, el sistema hemostático inmunológico,
y el metabolismo celular, desarrollando hipoxia celular y un desequilibrio en el
estado oxido–reductor.
1-3
Es una entidad que progresa desde una infección
localizada hasta un compromiso sistémico, que se caracteriza por la instauración de
una disfunción multiorgánica (DMO) e hipoxia tisular.
4
El fenómeno de hipoperfusión
tisular se ha documentado de manera amplia en esta patología y tradicionalmente
se considera secundaria a alteraciones macrohemodinámicas y microcirculatorias,
siendo esta la causa principal para el desarrollo de la hipoxia tisular. Sin embargo,
el entendimiento fisiopatológico de la sepsis implica una serie de cambios
metabólicos que poseen una naturaleza dinámica durante la sepsis y conllevan al
desarrollo de DMO. El objetivo de este trabajo es describir el comportamiento del
ciclo de Krebs durante la instauración de la hipoxia con el propósito de lograr
entender los fenómenos de reprogramación metabólica que acontecen en torno al
metabolismo intermediario.
Mecanismos convectivos de hipoperfusión tisular
La comprensión de la hipoperfusión tisular en sepsis ha sido objeto de debate en
los últimos años y aún no existe un estándar de oro para su evaluación.
Recientemente se ha establecido una disociación entre la macro y la
microcirculación
5,6
que conlleva a la heterogeneidad y a la disfunción
microcirculatoria, y así a un aporte de oxígeno insuficiente a nivel tisular con
descenso del consumo de oxígeno a nivel celular.
7-9
Por tanto, la optimización de
los parámetros macrocirulatorios puede ser insuficiente para mejorar la perfusión
tisular en instancias avanzadas del choque séptico.
10
A continuación se analizarán
en forma breve las alteraciones macrovasculares y microvasculares que acontecen
durante el choque séptico que explican la alteración en el consumo de oxigeno por
mecanismos convectivos.
Disfunción macrovascular: el compromiso macrovascular en la sepsis fue bien
analizado en los estudios de modelos animales y de pacientes con esta entidad en
la segunda mitad del siglo XX.
11
Estas investigaciones documentaron la disfunción
del sistema cardiovascular con diferentes patrones hemodinámicos. Inicialmente el
gasto cardiaco (GC) disminuye debido al descenso del volumen plasmático, el
incremento de la capacitancia venosa (CV), el aumento de la resistencia vascular
pulmonar (RVPulm)
12
y el deterioro de la contractilidad biventricular.
13
Sin embargo,
posterior a la resucitación volumétrica se observa un patrón de GC incrementado
que compensa la fuga del plasma sanguíneo por los capilares, además de aumento
en la CV y la RVPulm y el deterioro de la contractilidad miocárdica. El descenso de
la presión arterial (PA) que se observa en el paciente séptico depende de manera
principal de la caída de la resistencia vascular periférica (RVP) y la depresión en la
contractilidad miocárdica que llevan a la necesidad de soporte vasopresor.
14
Disfunción microvascular y daño endotelial: el sistema cardiovascular se encarga
de transportar el oxígeno hacia los tejidos metabólicamente activos y es el tono
vascular el encargado de regular la entrega del oxígeno, que está determinada
según los requerimientos metabólicos de cada órgano.
15
Estos requerimientos se
encuentran regulados principalmente por estímulos metabólicos y mecánicos.
16
En la sepsis hay una serie de alteraciones que comprometen la microvasculatura y
la función adecuada del endotelio. Existe un incremento en la expresión de la
enzima óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) de manera heterogénea y en
diferentes lechos vasculares, lo que favorece la heterogeneidad microcirculatoria y
la aparición de cortocircuitos arteriovenosos.
17
Además, hay destrucción del
glucocálix lo cual expone a la célula endotelial al estrés oxidativo que incrementa la
permeabilidad vascular,
18
favorece la pérdida de la sensibilidad a las catecolaminas,
19
aumenta la agregación plaquetaria,
20
y genera alteraciones reológicas en los
eritrocitos, lo cual en conjunto magnifica la heterogeneidad microcirculatoria.
21
Esta
disfunción microvascular lleva a un desbalance en la relación entre el aporte y el
consumo de oxigeno (DO
2
y VO
2
), que se correlaciona tradicionalmente con la
alteración del funcionamiento mitocondrial.
Mecanismos inmunometabólicos de hipoxia celular
En los últimos años se ha descrito la presencia de alteraciones en la utilización del
oxígeno que ocurre de manera independiente a la estabilidad de los parámetros
macro y microvasculares. En este escenario la noxa séptica genera modificaciones
en el funcionamiento intrínseco de la respiración celular, configurando así el
desarrollo de la llamada “hipoxia citopática”.
Hipoxia citopática: en el choque séptico es posible observar este fenómeno que se
define como el proceso patológico que cursa con un descenso en el consumo de
oxígeno independiente de su biodisponibilidad.
22,23
La causa de esta alteración se
le atribuye a la señalización humoral mediada por el lipopolisacárido (LPS) durante
la instauración de la noxa séptica y la proliferación bacteriana, provocando un
estado de hibernación celular en el cual se observa la preservación de la
supervivencia celular a costa de una adecuada función tisular y orgánica.
24-26
Durante el fenómeno de hipoxia citopática existe un sostenimiento de las vías
glucolíticas
27
en detrimento de la actividad de la fosforilación oxidativa, la cual se
encuentra inhibida por la señalización proinflamatoria
28,29
aumentando así la
generación de hidrogeniones
30
y la producción de radicales libres.
31,32
Sin duda, a
partir del concepto de hipoxia citopática surgieron diversas formas de estudiar las
alteraciones mitocondriales en la sepsis que han sido fundamentales para lograr el
avance en el conocimiento de la disfunción celular relacionada con esta entidad. No
obstante, hasta el momento los protocolos de manejo se centran de manera
específica en variables macrohemodinámicas y otras relacionadas con la perfusión
tisular, haciéndose necesario un entendimiento más integral de la disfunción
metabólica y celular que ocurre en la sepsis para plantear alternativas terapéuticas
que permitan incorporar nuevos elementos en los protocolos de manejo
convencionales. A continuación se analizará la reprogramación del metabolismo
intermediario que acontece durante la disfunción mitocondrial que se observa
durante la sepsis.
Mitocondria y sepsis
La mitocondria es la estructura más importante en la dinámica energética de
nuestros sistemas celulares
33
(figura 1). La utilización del ATP es indispensable
para el mantenimiento del funcionamiento celular y su presencia asegura la
obtención de reacciones metabólicas dependientes de energía. Los carbohidratos y
los lípidos se disponen como fuentes de energía a corto y largo plazo, mientras que
las proteínas consolidan la masa funcional y activa del andamiaje celular y su rol
como reservas energéticas es pequeño. La oxidación (deshidrogenación) de estas
macromoléculas conlleva la pérdida de electrones los cuales son cedidos por las
moléculas orgánicas en compañía de hidrógeno (H
+
). Los átomos de hidrógeno son
liberados en fases intermedias de la oxidación y captados transitoriamente por la
coenzima nicotina adenina dinucleótido (NAD) y por la flavina adenina dinucleótido
(FAD). El transporte de los electrones entre cada complejo enzimático en la
fosforilación oxidativa (complejos I, II, III, IV, V), produce energía al final de esta
fase. Este proceso de síntesis de ATP que conduce a la oxidación de las moléculas
transportadoras de electrones (NAD y FAD) generando dióxido de carbono y agua,
conocido como respiración mitocondrial. En la mitocondria se llevan a cabo
importantes reacciones acopladas que en conjunto producen energía, cada una de
ellas con costos y rendimientos energéticos distintos que se emplean de acuerdo
con la disponibilidad de sustratos de acuerdo con el tipo de tejido y órgano, que
finalmente depende de las necesidades de cada órgano.
La crisis energética de la mitocondria en sepsis: para que una célula desarrolle
hipoxia es necesario que las tensiones de oxígeno presentes a nivel mitocondrial se
encuentren por debajo del margen requerido para sostener el funcionamiento
energético celular en un estado metabólico particular. El término “disoxia” es un
estado en el cual la obtención de energía se torna dependiente de la
biodisponibilidad de oxígeno
34,35
, ya que en condiciones “normales” existe una
abundancia de este elemento a nivel celular. Durante la hipoxia se reorienta el plan
metabólico de la célula y la obtención de energía parte de vías que no consumen
oxígeno
36
,
esta reprogramación metabólica que ocurre durante la hipoxia es
derivada de múltiples factores, entre los que se encuentran: la señalización de
quinasas destinadas a la supervivencia celular como es el caso de la protein kinasa
A (PKA)
37,38
, la transcripción por el factor inducible de hipoxia (HIF-1)
39
y el
incremento en la producción de radicales libres
40,41
generados por la disfunción de
la fosforilación oxidativa. Estos mecanismos convergen para evitar el metabolismo
aeróbico de la mitocondria y favorecer el metabolismo anaerobio mantenido por la
glicólisis citoplasmática.
Sin embargo, la dependencia del metabolismo energético en la glicólisis no ocurre
solo en condiciones de hipoxia ya que, como ha sido posible evidenciar en algunos
modelos celulares de sepsis, existe una sobreexpresión de las enzimas de la
glicólisis en condiciones de una adecuada biodisponibilidad de oxígeno, en este
escenario se plantea que la disfunción mitocondrial se acompaña de una
reprogramación metabólica que favorece el sostenimiento de las vías
glucolíticas
42,43
siendo esta una respuesta que oscila entre adaptativa y deletérea
para la supervivencia celular.
Figura 1. En condiciones de hipoxia el CAT opera revirtiendo el funcionamiento de la MDH lo que permite sostener la reacción irreversible
de la KGDHC y con esto la anaplerosis del ciclo. El funcionamiento fragmentado del CAT ocurre por dos vías; la vía anterógrada u oxidativa
(flechas verdes) que sigue el funcionamiento basal del CAT (flechas negras) y una vía retrograda o reductiva (flechas rojas) que abarca la
reversión de las reacciones llevadas a cabo por las enzimas MDH, FMS y SDH. Adaptado de 50. Chinopoulos C. Which way does the citric
acid cycle turn during hypoxia? The critical role of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. J Neurosci Res. 2013;91(8):1030-43.
Reprogramación metabólica del ciclo de Krebs: en condiciones de hipoxia se
presenta un incremento de equivalentes reductores en forma de NADH y FADH, lo
cual es un reflejo de la alteración del estado oxido-reductor de la célula generando
cambios en la actividad del ciclo de Krebs, el cual tradicionalmente se describe
como una vía metabólica inhibida durante la hipoxia ya que se ha demostrado la
disminución de la actividad de enzimas como la citrato sintasa, piruvato
deshidrogenasa (PDH) y los complejos encargados de fosforilación oxidativa en
condiciones de hipoxia y sepsis.
44-46
Sin embargo, el ciclo de Krebs posee ciertas características evolutivas y
bioquímicas que le confieren un funcionamiento diferencial en situaciones con
disminución en la biodisponibilidad del oxígeno o ante alteraciones en su utilización.
Entre estas características se destacan: 1) el ciclo de Krebs es una vía anfibólica,
2) no involucra la molécula del oxígeno, y 3) es posible un funcionamiento
fraccionado.
Es una vía anfibólica pues puede utilizarse en procesos catabólicos o anabólicos
con reacciones anapleróticas y catapleróticas, compuesta por múltiples flujos de
sustratos los cuales abandonan esta vía cíclica para impedir su saturación e
igualmente ingresan para mantener su circulación
47
, siendo un punto clave en la
reprogramación metabólica que ocurre durante la hipoxia.
Es un ciclo que no involucra la molécula del oxígeno. Desde el punto de vista
evolutivo inicialmente se encontró en medio anaeróbico, sin que, el oxígeno esté
presente en el funcionamiento de ninguna de sus enzimas. Las células eucariotas y
algunas procariotas bajo condiciones de anaerobiosis son capaces de no acoplar
su funcionamiento al consumo de oxígeno y por ende constituye una vía anabólica
con reacciones de tipo reductor para evitar la acumulación de subproductos
metabólicos, ya que su funcionamiento es cíclico y solo produce CO
2
a partir de
reacciones de descarboxilación. Lo anterior hace pensar que en condiciones de
descenso en la biodisponibilidad del oxígeno la célula presenta adaptaciones que
reprograman su metabolismo celular mediante el retorno a uno anaeróbico, en el
cual se pierde el funcionamiento cíclico tradicional del de Krebs y se reemplaza por
un funcionamiento fraccionado que mantiene el equilibrio entre cataplerosis y
anaplerosis.
48
Puede existir un ciclo de Krebs dividido,
49
condición demostrada en células
tumorales como un mecanismo de supervivencia al medio hipóxico
50
y que se
encuentra representada en la (figura 1). Esta configuración alternativa le permite
actuar a sus enzimas en condiciones de hipoxia, para lo cual su funcionamiento se
fragmenta de acuerdo con el estado termodinámico de sus reacciones y la energía
libre generada por cada una de ellas.
50
Una fase del ciclo comprende desde la
síntesis del citrato hasta la del alfa-cetoglutarato y se le conoce como fase oxidativa,
mientras que las siguientes reacciones a partir de la succinato deshidrogenasa
(SDH) hacen parte de la fase reductiva, en la que se destaca la reacción mediada
por la malato deshidrogenasa (MDH), la cual posee durante el funcionamiento
anterógrado del ciclo de Krebs un delta de energía libre positivo que le confiere la
facultad intrínseca de funcionar en sentido inverso, generando NAD y malato como
productos metabólicos en condiciones en las cuales el funcionamiento anterógrado
del ciclo se encuentra inhibido debido a un descenso en la biodisponibilidad del
oxígeno o la instauración de la hipoxia citopática. En estas mismas circunstancias,
la enzima alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH) se encuentra inhibida debido
al incremento de la relación NADH/NAD que ocurre cuando la fosforilación oxidativa
no es capaz de utilizar el oxígeno como ultimo aceptor de electrones.
50-52
Considerando que la KGDH es la enzima reguladora del ciclo de Krebs y su reacción
es irreversible, en condiciones de hipoxia su funcionamiento se preserva por la
reversión de la reacción enzimática llevada a cabo por la MDH, reacción que
regenera NAD y con esto permite mantener el flujo metabólico de la KGDH.
53,54
Por
último, el fraccionamiento del ciclo conlleva al surgimiento de una parte oxidativa
anterógrada y otra reductiva retrógrada, las cuales confluyen en la generación de
succinato
55,56
debido a que la pérdida de un funcionamiento cíclico trae como
consecuencia inevitable la acumulación de un subproducto metabólico.
Reprogramación del ciclo de Krebs y la sepsis: las células que son expuestas a la
noxa séptica desarrollan un reordenamiento de sus vías metabólicas para disminuir
el consumo de oxigeno mitocondrial y adaptar el gasto energético celular.
41
Cerra y
Siegel
57
describieron el perfil metabólico en los pacientes sépticos documentando
la dependencia de vías catabólicas, al principio con el uso del glucógeno y la lipólisis
para sostener el balance energético y después la instauración de la proteólisis
periférica. En este escenario, los autores identificaron la inhibición de la fosforilación
oxidativa y un ciclo de Krebs que se nutre de otros sustratos energéticos para
sostener el funcionamiento del metabolismo intermediario. Este hallazgo se ha
corroborado en recientes modelos de choque y sepsis
58,59
, de tal manera que el
ciclo de Krebs permite sostener estados catabólicos durante la respuesta
metabólica a la sepsis, favoreciendo la oxidación de múltiples sustratos energéticos.
Se ha descrito el papel del citrato y el succinato en el proceso de señalización celular
que median la respuestas inmunitarias y proinflamatorias.
60
Además, el succinato
es importante en el metabolismo al estabilizar el HIF-1, inhibiendo las enzimas prolil
hidroxilasas encargadas de degradar a HIF incluso en condiciones de normoxia
61
y finalmente el succinato es capaz de regular a los receptores TLR (Toll Like
Receptor) estimulando su expresión, favoreciendo así la síntesis de IL-1b, e
incrementando la actividad de las células presentadoras de antígeno.
62
El citrato por
su parte interviene en la generación de especies reactivas de oxígeno y en la
producción de prostaglandinas importantes en el proceso inflamatorio.
63
De tal
vmanera que el funcionamiento fragmentado del ciclo de Krebs contribuye a la
obtención de sustratos que favorecen la reprogramación metabólica de la célula y
la respuesta inmunitaria a la noxa séptica.
Conclusión
En la sepsis se produce un compromiso de la función macrohemodinámica y microvascular,
tque afectan en últimas la disponibilidad y/o utilización del oxígeno por parte de las células.
Se ha documentado que la función mitocondrial alcanza ciertas adaptaciones ante
diferentes tipos de noxas que tiene la hipoxia como denominador común. El funcionamiento
de las vías metabólicas del ciclo de Krebs persiste en condiciones de hipoxia, este
fenómeno puede considerarse adaptativo o desadaptativo en la sepsis, y abre la puerta
para indagar alternativas en la resucitación de los pacientes.
CONFLICTOS DE INTERÉS
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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